早期晚期生存率差異巨大，免疫治療如何在晚期腎癌中力挽狂瀾？

 

腎癌的發病、死亡現狀

不論是在中國還是美國，腎癌的發病率和死亡率都不是非常高，相比於大家所熟知的肺癌、乳腺癌、結直腸癌和胃癌，大眾對於腎癌的關注度也普遍偏低。

 

據美國癌症統計年度報告估計，美國2019年腎癌的新發病例大概為7萬多例，死亡病例大約1.5萬人。而根據中國最新統計數據顯示，中國腎癌的年發病人數大約為6-7萬例，而因病致死人數卻在2萬人以上。由此可以看出，中國在腎癌治療方麵與美國仍存在一定的差距。

 

 

 

 

腎癌的臨床特征

 

我們平時所說的腎癌，大多時候是指腎細胞癌。腎細胞癌包括：透明細胞癌、乳頭狀癌、嫌色細胞癌以及一些少見的病理類型。其中，最常見的便是透明細胞癌。

 

局限性腎癌和轉移性腎癌的預後截然不同。在中國，局限性腎癌的5年生存率可達90%，在美國甚至可以達到92.6%。但是一旦發生轉移，即便是在美國這樣醫療相對發達的國家，晚期腎癌的5年生存率也僅有11.7%。

 

腎癌的另外一個特點是，有5%-10%的患者是具有遺傳傾向的。對於發病時較為年輕的患者來說，他們極有可能就是帶有遺傳傾向的。遺傳性腎癌往往會累及多個器官。

 

 

 

腎癌的治療

 

局限性腎癌還是以手術治療為主。

 

對於晚期腎癌，大約在十幾年前，臨床上還接近於束手無策的狀態。傳統的放化療對於晚期腎癌基本沒有太大作用。免疫治療近幾年發展迅速，在多個癌種的治療中都進展顯著，尤其是黑色素瘤和腎細胞癌。

 

 

什麽是免疫治療

 

 

其實很早以前免疫治療就已經進入了人類的生活，但是當時人們更關注的是自身免疫係統對於外界細菌、病毒感染的抵抗作用。腫瘤細胞雖然源於我們自身的細胞，但卻與身體的正常細胞相差甚遠，從這個角度來說，腫瘤細胞也是“異類”，可是為什麽免疫係統能夠識別外界的諸如細菌病毒這樣的“異類”，卻很難發現並消滅腫瘤細胞呢？原因就在於腫瘤細胞能夠通過許多精妙的機製，逃過免疫係統的追殺。

 

 

以大家所熟知的PD-1/PD-L1抗體舉例說明：正常的淋巴細胞（免疫係統中的一份子）表麵是有PD-1表達的，而腫瘤細胞卻非常“聰明”地表達了很多的PD-L1，一旦PD-1和PD-L1結合，淋巴細胞就無法識別和殺傷腫瘤細胞。而PD-1/PD-L1抗體則能分別與PD-1和PD-L1結合，從而讓淋巴細胞恢複原有的戰鬥力。

 

像這樣

 

或這樣

 

其實，這隻是免疫治療其中的一種方式，其他免疫治療方式包括過繼的淋巴細胞輸入、小分子藥物調節免疫係統、CAR-T等，但不論何種治療方式，最終目的都是將被腫瘤細胞壓製的自身免疫係統的能力解放出來。

 

 

免疫治療在晚期腎癌中發展的4個階段

 

 

1. 利用白介素-2和幹擾素-α來治療腎癌。這一階段治療效果很差，對該治療方法產生響應的患者也十分有限。

 

2. 采用分子靶向藥物進行治療，主要抑製腫瘤血管新生或mTOR通路（阻斷mTOR信號通路可以逆轉腫瘤的免疫抑製，增強內源性抗腫瘤免疫效應，代表藥物替西羅莫司、依維莫司）。患者的中位無進展生存期大約為10-15個月，之後產生耐藥性，改用二線的分子靶向藥或其他二線治療手段，但治療效果會逐漸變差。

 

3. 免疫檢查點抑製劑的應用。早期數據顯示，O藥在晚期腎癌患者中的客觀緩解率可達20%-30%左右。

 

4. 免疫治療聯合療法。去年在NEJM上發表了一篇非常重要的研究，該研究是由MD安德森和紐約紀念斯隆凱特琳癌症中心聯合開展的一項臨床試驗，探究的治療方法為聯合應用PD-1抗體和CTLA-4抗體，客觀緩解率高達49%，這是以前的分子靶向藥物從未達到的一個高度。更令人振奮的是，有9%的患者達到完全緩解，從此便奠定了免疫治療在晚期腎癌治療中的重要地位。與此同時，該聯合療法也很快被更新寫入美國晚期腎癌的治療指南之中。在今年的ASCO大會上，也報道了兩項重磅研究，分別采用PD-1/PD-L1抗體聯合分子靶向藥物，客觀緩解率高達59%，再次刷新了客觀緩解率的新高。

 

 

有待攻克的問題

 

 

1. 雖然免疫治療在晚期腎癌患者身上表現出較好的療效，但是對於腎透明細胞癌患者來說仍有一小半的患者並未產生響應，目前臨床上缺乏有效的療效預測標誌物，用來幫助醫生判斷哪部分晚期腎癌患者能夠獲益於免疫治療。

 

 

2. 目前開展的臨床試驗，主要集中在透明細胞癌這個最主要的病理類型，然而還有20%-30%的腎癌患者屬於乳頭狀癌、嫌色細胞癌、集合管癌等。遺憾的是，目前得到的數據顯示，這些患者對免疫治療的反應並不太好。是否開發新的免疫治療藥物，或是探索不同藥物組合對於這些腎癌病理類型的效果，是今後熱門的研究方向。

 

 

免疫治療的副作用

 

 

那麽免疫治療是否如傳言中的一樣，與傳統放化療不同，不會使患者出現惡心、嘔吐、脫發等副作用呢？

 

中國有句古話，叫“是藥三分毒”。其實免疫治療也有相應的副作用。從其機製來看，免疫治療是希望患者的自身免疫係統恢複到能夠恰好殺傷腫瘤細胞，或者對正常細胞產生較小程度的影響，可事實上很難把控好治療的程度。

 

免疫治療副作用的特點：

• 可能會累及身體多個組織器官

• 在治療中的任意時間點都可能發生

 

 

 

所以，說免疫治療攻克了晚期腎癌還為時尚早，但我們仍能心懷希望。

 

MH

 

 

 

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