何不食肉糜
晉朝有一年發生饑荒，百姓沒有糧食吃，隻有吃草根和樹皮，許多百姓因此活活餓死。皇宮中的晉惠帝聽到奏報，大為不解：沒米飯吃，為什麽不吃肉粥呢（“何不食肉糜”）？
有人對於晚期癌症的治療，也有不現實的想法，以為隻有獲得治愈，才有意義。但是，治愈晚期癌症的藥物，就像晉朝饑民渴望的肉糜，是非常罕見的。通過治療延長晚期患者的生命，才是現實，而通過治療把癌症變為慢性病，則是可以期望的。
這一期 MORE Health 提供的會診病例，講述的是一個淋巴瘤患者與癌抗爭3年多之後所麵臨的挑戰。
2015年，42歲的七哥被診斷出1級濾泡淋巴瘤。級別越高，說明癌細胞越多。
七哥的癌細胞不算太多，但是因為累及骨髓，病理期被鑒定為IV期。在骨髓活檢中，發現惡性成熟B細胞占比達18%。
濾泡淋巴瘤屬於非霍奇金淋巴瘤，在西方國家的非霍奇金淋巴瘤中，濾泡淋巴瘤所占比例比較高，可達25%。但是在中國，目前報道的比例比較低，隻有3% - 6% [1]。
從這個比例推算，中國每年的濾泡淋巴瘤新發病例，大約有5000例。
在診斷結果出來半年之後，七哥開始了化療，使用的是R－CHOP方案：
R =利妥昔單抗 (Rituximab)，美羅華
C =環磷酰胺 （Cyclophosphamide）
H =鹽酸多柔比星（Hydroxydaunomycin）
O =長春新堿硫酸鹽（Oncovin）
P =強的鬆 (Prednison)
在第三個療程中，治療方案中加入了沙利度胺，但效果欠佳，後續5個療程改用了R－CHOP＋來那度胺。
2016年12月，在發現病症一年多以後，七哥經過治療獲得了完全緩解！作為維持治療，七哥繼續接受了3個周期的來那度胺。
但是，2017年5月，七哥左腹股溝出現淋巴結，病情可能複發了。
2018年3月，PET掃描結果顯示，膈肌上方和下方有廣泛的疾病。左腹股溝淋巴結的活檢結果為2級濾泡性淋巴瘤。所幸，骨髓活檢為陰性。
2018年4月，七哥開始了2個周期的R-CEOP方案治療（美羅華、環磷酰胺、表柔比星、長春新堿、強的鬆）。PET檢查顯示病情穩定。
但是在5月底，病情疑似進展，治療方案改為脂質體紫杉醇聯合阿黴素（力樸素+多美素），進行了2個周期的治療。
2018年7月，PET掃描發現病灶數量增大，部分尺寸和代謝增加，病情進展明確。治療方案改為R-ICE＋阿帕替尼（美羅華、異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷、阿帕替尼），進行一個療程的治療。
7月底，在采集完幹細胞之後，使用R-ICE+依魯替尼方案治療一個療程 （美羅華、異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷、依魯替尼）。檢查發現病灶大小有所縮小，病情穩定。
隨後，治療改為環磷酰胺、克拉屈濱和PD-1單抗K藥聯合治療，2個療程之後，發現部分緩解。七哥繼續完成了總共6個療程的治療。
但是，在2019年3月，PET / CT影像檢查發現，病灶較前增多、增大，代謝活躍程度較前升高，考慮病情進展。腹股溝淋巴結活檢顯示為濾泡淋巴瘤（3A級，化療難治性）。
為了尋求國外醫生的治療建議，七哥通過MORE Health 愛醫傳遞，找到了美國哈佛大學醫學院血液腫瘤專家Ann S. LaCasce博士。
針對七哥的病曆及已經進行的治療情況，LaCasce博士認為目前的治療的選擇有兩種：1. 異體幹細胞移植； 2. 臨床試驗嚐試新的治療方案。
七哥之前已經采集了幹細胞，應該是在做自體幹細胞移植的準備，但是要獲得很好的效果，需要在移植前病情獲得完全緩解。由於七哥的疾病對激進的化療和烷化劑沒有反應，如果再增加化療，如苯達莫司汀或阿糖胞苷治療方案，也不太可能達到自體移植所需要的完全緩解。
從目前的治療選擇來看，同種異體移植將是達到持久反應的唯一選擇。但是，這需要在移植前把疾病負荷降到最低，最好是達到完全緩解。可以考慮使用放射免疫療法（Zevalin）來減輕疾病。
在臨床試驗方麵，目前有CAR-T免疫細胞，用於治療惰性淋巴瘤。鑒於七哥對化療反應不佳，這是一個很有吸引力的方案。其他的選擇包括新型雙特異性抗體（CD20xCD3）及新型抗體藥物偶聯物。
此外，美國FDA已經批準了三種PI3K抑製劑，用於治療複發/難治性惰性淋巴瘤。這三種藥物是：艾代拉利司 (Idelalisib)，copanlisib和duvelisib。
Idealisib和duvelisib是口服藥物，有血細胞減少症，感染和腹瀉的風險。Copanlisib是靜脈注射藥，可引起高血糖和高血壓。如果患者使用這些治療後出現緩解，治療效果維持時間（中位數）為一年。
這些PI3K抑製劑的治療，也可作為異體移植前的過度治療。
LaCasce博士的建議，首先是以文字版的形式提供給七哥的。
對於異體移植，七哥有很多擔憂，覺得不是自己的選項。
在提供書麵建議後幾天，LaCasce博士又通過視頻會診，對七哥的一些具體疑問進行了解答。
問題1：是否還要繼續進行化療？
目前不適合做化療，因為阿糖胞苷為基礎的化療方案或苯達莫司汀看來都是無效的。
問題2：具體推薦什麽樣的治療方案？
可嚐試在美國或其他地方參加CAR-T臨床試驗。目前尚未有很大規模的臨床結果，但從早期臨床試驗的結果來看，治療效果都很好 [2, 3]。
比如賓夕法尼亞大學卡爾·朱恩教授主持的CAR-T臨床試驗中，對14個難治／複發濾泡淋巴瘤患者進行治療，10個患者出現了完全緩解，完全緩解率達到71%！而且兩年多的隨訪結果發現，在獲得療效的患者中，89%的人能夠保持療效 [3]。
在KITE公司的臨床試驗裏，有20個原發縱隔大B細胞淋巴瘤或者轉化型的濾泡性淋巴瘤患者，接受了axi-celCAR-T治療，客觀緩解率達到83%，其中完全緩解是71% [2]。
對於之前已經經過多輪治療的患者來說，達到這樣的治療效果，是非常不錯滴。
由於患者年輕，身體狀況良好，可以推薦進行異體幹細胞移植，在移植前用PI3K抑製劑進行治療，如Idelalisib，Duvelisib，Copanlisib。這三個藥物毒副作用不同，機製相似，在化療難治性濾泡淋巴瘤患者中，50%的患者在治療後有持續效果。如果患者在異體移植治療之前出現明顯腫瘤負荷增大，考慮放射免疫治療(Zevalin)減小腫瘤。
問題3: 如果進行CAR-T治療，要注意什麽？
七哥雖然病灶廣泛，但根據影像評估來看，腫塊尺寸不算特別大。CAR-T臨床實驗前若出現腫瘤負荷增大或其他臨床症狀，可使用PI3K抑製劑。
Dr. LaCasce 有個患者使用Idelalisib後，再用CAR-T治療，獲得了完全緩解，隻是之後疾病又進展了。
CAR-T治療後若再出現進展，可使用PI3K激酶抑製劑 / 放射免疫治療 Zevalin，然後異體幹細胞移植。
問題4: CAR-T可不可以聯合放療？
七哥目前的病灶廣泛，不管是CAR-T之前還是之後使用放療，會讓患者出現明顯的血細胞減少，而且目前也沒有看到把CART 和放療配伍的臨床報道，不推薦這樣聯用。
問題5: CAR-T可不可以聯合K藥？
K藥單獨用於濾泡淋巴瘤的證據不夠強，客觀緩解率很低。
有報道是在侵襲性很強的淋巴瘤中使用CAR-T+ K藥，但具體是原發灶在縱膈或EBV引起的濾泡淋巴瘤。一般來說，這種聯用手段獲益不清楚，而且需要擔心聯用後的毒性，因此目前不推薦使用。
問題6: 若無法參與CAR-T臨床試驗怎麽辦？
患者目前的疾病不是高度增生，或者病理類型發生了改變，因此仍有機會嚐試標準治療及新的臨床治療。
可以考慮CD20/CD3+雙特異抗體或抗體偶聯藥物的臨床試驗。
美國的Regeneron公司的REGN1979，是抗CD20/CD3雙特異抗體，在I期臨床試驗中，對10個難治／複發濾泡淋巴瘤患者進行治療，100%獲得緩解，其中8個患者獲得了完全緩解 [2]。
雖然CD20/CD3雙特異抗體治療會出現細胞因子釋放綜合征，但不會出現神經毒性。
問題7: 如果選擇臨床試驗，是要先做CAR-T還是CD20/CD3雙特異抗體治療？
相比之下，CAR-T治療後隨訪的時間更長，治療效果得到了時間的考驗，因此推薦優先考慮CAR-T。
CAR-T之後，如果再進行CD20/CD3雙特異抗體治療，可能會讓T細胞的表麵分子間出現相互作用，影響藥物活性。
在選擇臨床試驗患者的時候，這兩個臨床試驗是互相排除的，即之前接受CAR-T的患者將無法被納入雙特異抗體臨床試驗，而先前接受過雙特異抗體治療的患者，則無法被納入CAR-T試驗。
所以，這兩個臨床試驗，基本隻能選取一個參加。
但是，最終能參加哪個試驗，還是要根據患者想在哪個國家接受臨床試驗，以及是否能被納入試驗來決定。
LaCasce博士所在的美國丹娜法伯癌症中心，目前有一項Kite製藥資助的針對濾泡淋巴瘤的臨床試驗，但需要去看一下是否還有名額，以及患者是否能滿足納入標準。
視頻會診總結：
1. 推薦CAR-T臨床試驗：若試驗前出現腫瘤負荷增大或其他臨床症狀，先使用PI3K抑製劑 (Idelalisib / Copanlisib / Duvelisib)，然後在進行CAR-T治療。若CAR-T治療後再出現複發，可使用PI3K抑製劑或放射免疫治療Zevalin，然後再異體幹細胞移植。
2. 推薦異體幹細胞移植：若試驗前出現腫瘤負荷增大或其他臨床症狀，先使用放射免疫治療Zevalin，再進行異體幹細胞移植。
3. 若上述兩條無法進行：可以考慮CD20/CD3雙特異抗體或抗體偶聯藥物的臨床試驗。
4. 不推薦CAR-T + 放療，不推薦CAR-T + K藥。
在會診之後，七哥決定先不考慮異體移植，但是在積極尋找參加CAR-T臨床試驗的機會。
從最初診斷出病情算起，七哥已經與癌共舞了三年多，期間有過完全緩解，也有複發，幾乎用過了所有能用的化療方法，也用過了靶向治療藥物美羅華、免疫治療藥物K藥。
雖然目前病情複發了，但是七哥治療的道路並不是越走越窄。隻要生命還在延長，就有機會試驗更多的新藥、新的治療。
除了上述的臨床試驗，七哥也還有其他更多的機會。
比如說，有一個K藥聯合美羅華對複發性濾泡淋巴瘤治療的臨床試驗，完全緩解緩解率達到50%，遠遠高於單獨使用K藥或者美羅華的效果 [4]。七哥的病理檢查發現PD-L1表達超過10%，屬於高表達，應該對K藥比較敏感，之前K藥聯合化療，也獲得了部分緩解，隻是緩解並不持久。七哥使用過美羅華聯合化療，獲得過半年的完全緩解，但是，七哥尚未嚐試過同時進行K藥和美羅華聯合治療。
又比如說，七哥的基因檢查，發現BCL2有突變。目前的研究發現，BCL2基因的突變跟濾泡淋巴瘤的惡性演變有關 [5]。現在已經有針對BCL2的靶向藥物venetoclax，正在進行相關的臨床研究，雖然從目前的結果看，單獨使用venetoclax不見得會有驚豔的結果，但是如果聯合用藥，有可能會在一些患者中取得不錯的效果。
所以，隻要堅持，就會有更多的機會。
濾泡淋巴瘤是一個不常見的疾病，大多數讀者可能從來都沒有聽說過這個疾病。
沒有聽說過這個疾病，還能一路讀到這裏，有一個原因，可能是要給七哥打call，希望七哥能夠堅持，希望可以看到奇跡出現。
但我想很多讀者會有這樣一個問題：什麽原因會導致濾泡淋巴瘤？
對這個問題，目前沒有一個肯定的答複。
但是，有研究表明，維生素D缺乏，跟濾泡淋巴瘤的高發有相關性 [6]。
對於已經診斷出來的患者，如果維生素D缺乏，治療效果會普遍不好，也容易複發 [7, 8]。
靶向抗體藥美羅華對抗癌細胞，需要人體內的NK免疫細胞提供火力支援。最新的研究發現，如果血液中的維生素D濃度太低，NK細胞的活性就會不夠 [9]。
所以，對於絕大多數人來說，這輩子不會遇到濾泡淋巴瘤，但是不妨礙把體內的維生素D配齊。
怎麽配齊呢？首選其實不是吃保健品，而是讓皮膚每天能夠獲得足夠的陽光照射（15-30分鍾）。
有了陽光，皮膚裏的細胞就可以合成維生素D。
免費的陽光，其實最珍貴。
希望七哥治療的道路，也充滿陽光。
MH
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