科學篇之一: 創新藥研發和生物醫學

創新藥的研發和科學尤其是生物醫學相互促進彼此的發展. 一方麵，創新藥的研發以生物醫學為基礎，通過對生理功能和病理變化的研究、解釋和預測，進一步尋找能調節改變病理變化的藥物. 同時，研發創新藥這一需求激勵著相關領域的專家學者努力研究闡明各種生理過程和（由於某種生理功能紊亂導致的）病理變化，也是政府和相關機構支持學術科研院所進行生物醫學研究的重要理由 。

例如，與丙型肝炎相關的生物醫學研究和治療丙型肝炎的藥物研發包含了比較完整的全過程，展現了生物醫學和創新藥的研發的相互促進和共同發展：

（肝炎是肝髒的炎症。該病症可以是自限性的，也可以進展為纖維化（疤痕）、肝硬化或肝癌。肝炎病毒是世界上最常見的肝炎病因，主要肝炎病毒有 5 種，分別為 甲、乙、丙、丁和戊型。乙型和丙型肝炎病毒導致數億人罹患慢性疾病，並且共同構成肝硬化和癌症的最常見原因。

甲型肝炎具有高度傳染性，也被稱為傳染性肝炎，潛伏期約一個月。甲型肝炎通常由糞口途徑傳播，甲肝病毒在肝髒中複製，分泌入膽汁，然後隨糞便排出。乙型肝炎的潛伏期大約三個月，通過被感染的血液、血清或血漿而傳播。甲肝病毒通過免疫電子顯微鏡發現，乙肝病毒通過抗原抗體反應發現。）

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的傳染性肝髒感染。丙型肝炎病毒於1989年被發現。在此之前，丙型肝炎的傳染與輸血有關，但因無法識別該病毒而被稱為非甲非乙型肝炎。2020年，諾貝爾生理學或醫學獎授予美國病毒學家哈維·詹姆斯·阿爾特(Harvey James Alter), 英國病毒學家邁克爾·霍頓(Michael Houghton)和美國病毒學家查爾斯·賴斯(Charles M．Rice)三人，表彰他們“發現了丙型肝炎病毒”。哈維·阿爾特提出一種未知病毒是輸血後慢性肝炎的病因;邁克爾·霍頓采用一種新的策略完成該新型病毒大部分基因組的序列分析並命名其為丙型肝炎病毒;查爾斯·賴斯則提供了最終的證據,表明僅丙型肝炎病毒就能導致肝炎。2020年諾貝爾獎頒發時，已經有了很多藥物能直接作用於丙型肝炎病毒並能有效治療丙型肝炎。

２０世紀７０年代中期，哈維·阿爾特提出一種未知病毒是輸血後慢性（丙型）肝炎的病因。全世界的科學家開始嚐試尋找這種病原體。十多年間，應用傳統的病毒鑒定技術（組織培養法、電子顯微鏡法和血清學鑒定等）分離鑒定這種新型肝炎的病原體的努力均告失敗。１９８９年,邁克爾·霍頓及其領導的團隊通過近十年的努力,應用分子生物學技術,從大量黑猩猩血漿中完成了未知病毒大部分基因組的克隆;對克隆的病毒基因組鑒定表明,該病毒是一種RNA 病毒,並將其命名為丙型肝炎病毒。在此基礎上,他們建立了新的血液篩查方法,大大降低了輸血性肝炎傳播（短評：功德無量！）。

HCV 被發現以後,對病毒複製和致病機製的了解是下一步的重要目標，為治愈藥物的研發奠定基礎.

在安全有效的直接抗丙型肝炎病毒藥物出現之前，丙肝的治療主要采用聚乙二醇幹擾素和廣譜抗病毒藥利巴韋林。但是，幹擾素引起流感樣症狀，利巴韋林可能引起溶血性貧血，嚴重的副作用往往導致患者停止治療。HCV基因組揭示了可能的藥物靶點，許多HCV非結構蛋白（NS3,NS4A，NS5A和NS5B）後來被證明是抑製HCV複製的有效靶點。２０世紀末，拉爾夫·巴通施拉格和查爾斯·賴斯對丙肝病毒的結構和複製進行了深入的研究,揭開了丙肝病毒複製之謎並建立了一種使丙肝病毒能夠在實驗室培養的人體細胞內複製的方法，從而可以在大量的化合物中快速篩選藥物。

最早的直接作用抗病毒以治療丙型肝炎的藥物是Schering-Plough公司(被Merck收購)的波普瑞韋（Victrelis，2012年5月獲批）和Vertex公司的替拉普韋（Incivek，2012年5月獲批）。這兩款藥物都是HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶的共價抑製劑。目前至少有8款NS3/4A抑製劑獲批上市，其中四種是單藥處方藥：JNJ的司美匹韋（Olysio，2013年獲批），Roche的達諾瑞韋（Ganovo，2013獲批，僅在中國上市），BMS的阿舒瑞韋（Sunvepra，2014年獲批）和Merck的伐尼瑞韋（Vanihep，2014獲批，隻在日本上市）。另外四種藥物為複方製劑中的成分：Merck的格拉瑞韋（Zepatier，2016獲批）和那拉匹韋（Arlansa，2016獲批，僅在俄羅斯上市）、Abbvie的格卡瑞韋（Mavyret,2017獲批）和Gilead的伏西瑞韋（Vosevi，2017年獲批）。

使丙型肝炎成為可治愈疾病的藥物是HCV NS5B抑製劑，其中Gilead的索非布韋（Sovaldi，2013獲批）最早是由一家小型生物技術公司Pharmasset發現的。HCV NS5B蛋白是一種RNA聚合酶，負責病毒基因組的複製。索非布韋早期臨床試驗表明，它在基因型-1的受試者中療效很好，98%完成治療方案的患者在治療結束12周後達到了持續病毒反應（SVR - 無法檢測到病毒）。索非布韋耐受性良好，無病毒反彈。在隨後的注冊性臨床試驗中，索非布韋非常成功。索非布韋和利巴韋林（Ribavirin，又稱病毒唑）的組合在12周內達到100%的持續病毒反應。索非布韋也非常安全，為丙型肝炎的治療革命奠定了基礎。

NS5A雖然沒有酶活性，但它是HCV RNA複製和病毒粒子組裝所必需的，NS5A被稱為HCV生命周期的主調節器。NS5A蛋白的晶體結構於2005年被解析公布，BMS的達卡他韋（Daklinza，2015年獲批）是NS5A抑製劑，可用於更廣泛的HCV基因型。目前至少還有其他5個NS5A抑製劑：Gilead的雷迪帕維（Harvoni的一種成分，2014年獲批）和韋帕他韋（Epclusa的一種成分，2016年獲批）；Merch的艾爾巴司韋（Zepatier的一種成分，2016年獲批）以及Abbvie的奧貝他韋（ViekiraPak的一種成分，2014年獲批）和派侖他韋（Mavyret的一種成分，2017年獲批）。單靠NS5A抑製劑不能治愈肝炎，所以需要與NS3/4A或NS5B抑製劑聯用。

從這個例子可以看到，HCV 的發現為丙型肝炎的防控作出決定性貢獻,HCV相關的基礎研究在研發治愈藥物的過程中發揮了關鍵作用。圍繞HCV基因組編碼的關鍵蛋白的結構及功能進行的深度研究提供了潛在的藥物靶點，病毒複製及感染係統的建立為抗病毒藥物研發提供了重要的研究模型。醫藥企業致力於將基礎研究成果轉化並應用於臨床,為患者提供療效更好、安全性更佳的藥物。丙型肝炎治愈療藥物的研發是學術界、政府機構和製藥行業科學家不懈努力的成果，功德無量！