【盤點】100年抗擊糖尿病的裏程碑
來源：生物穀/yipingm 2015-03-13 18:52
2015年3月13日 訊 /生物穀BIOON/ --在過去的100年間與糖尿病的鬥爭中，我們見證了許多令人矚目的裏程碑式成就。這篇文章中，讓我們一起回顧一下抗擊糖尿病曆史中的那些突破與進展。
1910年
英國生理學家Edward Albert Sharpey-Schafer對胰腺的研究使他發現了無糖尿病的人會產生一種物質——胰島素。參考胰腺中產生胰島素的細胞的名稱islets of langerhans（1869年由德國科學家Paul Langerhans命名），他以拉丁語insula（含義為島）來命名這個物質。
1915年
從1915年開始，美國醫生Frederick Allen 和Elliott Joslin大力推廣“饑餓節食”的治療方法——反複的禁食和長期的營養不良，來治療糖尿病，直到後來胰島素治療引進。雖然沒有什麽證據能證實這種飲食方 法治療有效，但是當時這個方法是被視為唯一可行的方案。
1916年
Elliott Joslin醫生發表了第一個版本的The Treatment of Diabetes Mellitus。作為一位臨床醫生和教育家，Joslin是享譽世界的糖尿病治療領域中最有影響力的人物之一。
1921年
Frederick Banting醫生和他當時的學生助手Charles Best醫生，從狗胰腺中提取了胰島素。Banting醫生和Best醫生當時在多倫多大學J. J. R. Macleod教授的實驗室工作。他們將胰島素注射到移除胰腺的狗身上，發現狗的血糖水平下降。James Collip純化了提取物，使得它能在人體使用。Banting醫生和Best醫生被授予了1923年諾貝爾生理醫學獎。
1923年
Eli Lilly公司和Nordisk 胰島素實驗室開始商業化生產胰島素。在隨後的幾十年裏，製造商開發出了多種不同作用活性速度的胰島素，為治療糖尿病提供更多方便的選擇。
1924年
在這個時期糖尿病母親生的嬰兒存活率不到一半。Priscilla White醫生在1924年創立的Joslin產科診所。50年後，White醫生已經將她病人所生嬰兒的存活率提高到了90%。
1940年
美國糖尿病協會成立。協會的宗旨是為了解決糖尿病發病率日益增長和隨之的糖尿病並發症的發展。當年會員會費隻要兩美元每年。
1941年
1941年6月1日，第一屆美國糖尿病協會年會在美國俄亥俄州召開，共有250位參會者。當年的主題演講是由胰島素共同發現者 Charles Best醫生發表，並且第一個Banting紀念演講是由Elliott P Joslin醫生發表。當年會議發表了5篇學術論文。而在現在的年會上，每年每個學術部分收到了超過3000篇的摘要，超過700個演講者發表現場學術演 講。
1946年
總統杜魯門簽署了全國學校午餐法案，為學生提供免費或者低價的午餐。2010年2月13日，該法案得到了進一步修改：改進了營養標準，以確保健康的午餐和零食。同時頒布了“健康，無饑餓兒童”法案。
1948年
哈佛醫學院的Ernest Millard和Howard Root指出，血糖控製不良的糖尿病患者似乎比其他患者有更嚴重的視網膜病變。前後幾十年來，醫生和科學家都在爭論相對血糖水平是否重要，或者隻要病人感 覺良好，血糖水平其實無所謂。這個爭議一直到1993年頒布的糖尿病控製和並發症試驗（DCCT）才得以停止。
1949年
Rachmiel Levine醫生發現胰島素的功能就像一把“鑰匙”，能為葡萄糖進入細胞開啟大門。 這個發現為複雜的葡萄糖轉運過程研究奠定了基礎，並直接指導後來2型糖尿病的治療藥物的發明。
1949年
Becton Dickinson公司通過美國糖尿病協會的設計和批準，開始生產標準化的胰島素注射器。標準化的注射器能減少因注射劑量的錯誤帶來的血糖高低不定的情況。
1950年
美國糖尿病協會，美國飲食協會和美國公共衛生服務根據食物的卡路裏，碳水化合物，蛋白質和脂肪成份，將食物分成六個組。計算膳食組成部分對血糖水平的影響稱為了糖尿病管理的重要內容。
1953年
廣泛開始使用檢測尿液血糖的藥片，隨後尿液檢測試紙也開始出現。這些檢測方法比當時的Benedict試劑簡單快捷許多（Benedict試劑須與尿液混合煮沸才能有效）。
1955年
刺激胰腺釋放胰島素的磺脲類口服藥物麵世。隨之又出現了許多新的更有效的相同類型的藥物。
1959年
采用放射免疫技術，Solomon Berson醫生和Rosalyn Yalow教授開發了測量血液中胰島素含量的方法。他們注意到，某些糖尿病患者仍然能自主產生胰島素，因此他們將糖尿病確定為“胰島素依賴型”（1型）和“非胰島素依賴型”（2型）糖尿病。
1961年
由胰腺產生的能提高血糖水平的胰高血糖素，由Eli Lilly公司開始引用，用於嚴重低血糖症的治療。
1964年
Ames公司研發推出了第一條使用色彩辨別的血糖檢測試紙。這些試紙一開始僅在醫院和診所使用，直到20世紀70年代開始，普通應用在糖尿病家庭護理。
1966年
美國明尼蘇達大學醫院成功進行了第一例胰腺移植手術。雖然幾百萬的人患有糖尿病，每年卻僅有幾千位胰腺捐贈者，並且跟隨移植而來的，是服用終身免疫抑製劑的代價，但對於那些急切需要胰腺移植的患者來說，這也是一種有效治療糖尿病的辦法。
1970年
Ames公司研發推出了第一個血糖測量儀，可以在醫生辦公室使用。在這之前，血糖需要送到實驗室進行檢測。
1971年
科學家在細胞膜上發現胰島素受體。這個發現強調了缺乏或者有缺陷的胰島素受體能組織葡萄糖儲存進入細胞，從而導致了2型糖尿病患者的胰島素抵抗症狀。
1972年
研發推出胰島素U100。在這之前廣泛使用的胰島素濃度一直是U40和U80。這種統一濃度的胰島素和配有僅僅U100刻度的胰島素注射器的推出，使給藥用量錯誤的頻率被大大降低。
1974年
人類白細胞抗原（HLA）被發現分布在細胞表麵。患有1型糖尿病的患者已經被發現具有與糖尿病風險相關的特定的HLA模式。
1974年
Biostator的發展實現了持續血糖監測和閉環胰島素輸注。Biostator對於糖尿病本質的研究提供了極大的幫助。
1976年
發明了第一個穿戴式的醫用輸注泵。這使得輸送一些生物物質比如化療藥物或者胰島素成為可能。
1977年
Rosalyn Yalow醫生因為她為檢測體內胰島素含量技術做出的貢獻被授予了諾貝爾生理醫學獎。
1977年
波士頓科學家們發明了一種檢測糖化血紅蛋白（A1C）的方法。A1C檢測現在已經稱為檢測長期糖尿病患者血糖控製的金標準。
1978年
加州City of Hope國家醫療中心和舊金山的Genentech公司的研究人員，誘發大腸杆菌產生與人胰島素相同的胰島素。這使得合成胰島素成為可能。
1979年
國家糖尿病數據小組創立了一種新的糖尿病分類係統：
1）胰島素依賴型或1型糖尿病
2）非胰島素依賴型或2型糖尿病患者
3）妊娠糖尿病
4）與其他綜合征或病症相關的糖尿病。
1980年
基本連係餐時（Basal-bolus）概念的提出使得“強化胰島素治療”在臨床開始使用，有效治療1型糖尿病。
1980年
新1型糖尿病動物模型——非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠品係在日本進行了說明。利用糖尿病動物模型大大的加快了糖尿病及其並發症發展的研究，並持續著在為糖尿病研究貢獻力量。
1982年
美國食品藥物管理局（FDA）批準了由基因改造過的細菌產生人胰島素。在基因工程技術發展量產人胰島素之前，胰島素一直是從牛和豬提取衍生。盡管純化技術一直在改善，用牛和豬源的胰島素出現過敏反應是常見的問題。量產人胰島素一舉消除了這些不良反應。
1982年
一種64kD大小的自身抗體被發現與1型糖尿病相關。這種抗體的識別使得在1型糖尿病高危人群（通常為1型糖尿病患者的兄弟姐妹或者子女）進行潛在風險篩查成為可能。這個發現也加速了從其他角度進行的1型糖尿病研究和了解。該抗體在1987年被認為是1型糖尿病預測指標。
1983年
提出低血糖和腦代謝之間的關係。
1983年
第二代磺脲類藥物進入市場，新藥物減少了患者需服用的藥量，並且降低副作用。
1984年
胰島素被發現在1型糖尿病患者體內是自身免疫反應的攻擊目標。
1985年
科學家發現妊娠和糖尿病視網膜病變惡化之間的關係。
1987年
科學家確定了嚴控妊娠期間的血糖水平對寶寶健康十分重要，並對糖尿病如何增加寶寶出生缺陷風險進行持續的研究。
1987年
發現腸促胰島素GLP-1。腸促胰島素由腸道響應食用食物後分泌，能促進機體產生胰島素。GLP-1的發現引發了糖尿病治療的一類新藥物的發明。
1989年
美國糖尿病協會發布了其首款糖尿病醫療標準，指導醫師治療糖尿病。第一版僅僅4頁。而後每年更新一次，2015年版已經有93頁。反映了大家近幾十年來在糖尿病研究和治療做出的巨大貢獻。
1989年
葡萄糖被發現可以被肌肉和脂肪細胞通過GLUT-4轉運。揭開了葡萄糖如何從血液進入細胞內。這個發現使得科學家們開始研發在高血糖的情況下，加快這種運輸或在低血糖時減緩運輸的目標藥物。
1990年
1型糖尿病相關的那64kD的自身抗體被確認。這種蛋白——穀氨酸脫羧酶（GAD）被認為是涉及大腦和胰腺之間分子通信的一種重要的酶。研究人員發現GAD觸發的免疫係統攻擊，導致了一個漸進的自身免疫反應，最終發展為糖尿病。
1993年
糖尿病控製和並發症試驗(DCCT)表示保持血糖水平接近正常能盡可能減慢眼睛，腎髒，神經並發症的進展。事實上，它表明，任何持久的降低血糖都有 極大的幫助，即使該患者以前有血糖控製不良的曆史。這一裏程碑式的研究，以及後來1998年的UKPDS研究顯示在2型糖尿病中類似的研究結果，結束了血 糖控製與否和病人健康能否改善關係的爭論。
1994年
The Scandinavian Simvistatin Survival Study (4S) 顯示降低膽固醇的他汀類藥物顯著降低心肌梗死，卒中或死亡的風險，其效果在糖尿病患者身上更顯著。
1994年
FDA通過了卡托普利用於終末期腎病（最嚴重的糖尿病並發症之一）的治療。
1994年
瘦素（leptin）——脂肪細胞激素，能調節攝食行為和激素分泌，從肥胖突變小鼠品係中克隆得到。這一發現是一個突破，揭示了肥胖的遺傳基礎。 2010年，Douglas Coleman和Jeffery Friedman因為這個發現被授予拉斯克基礎醫學研究獎。
1995年
藥物二甲雙胍被在美國批準使用，成為第二類批準用於治療糖尿病的口服藥物。二甲雙胍防止肝髒葡萄糖產生，是目前被推薦針對2型糖尿病的飲食和運動之後服用的第一線藥物。
1996年
藥物阿卡波糖，商品名Precose（拜耳公司），在美國開始使用。阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑製劑，它延緩某些碳水化合物的消化。
1996年
賴脯胰島素（Lispro）（賴氨酸—脯氨酸類似物）是由Lily公司開發，是當時世界上最作用快的胰島素。
1997年
曲格列酮，商品名Rezulin，被美國FDA批準使用。它是噻唑烷二酮（thiazolidinediones）類藥物的第一種。它提高了在肌肉細胞對胰島素的敏感性。它最終因肝毒性在市場上被去除。屬於同類藥物的羅格列酮和吡格列酮，後來被推向市場。
1998年
瑞格列奈，商品名Prandin（Novo Nordisk公司）被開發使用。瑞格列奈屬於一類被稱為氯茴苯酸類藥物，能刺激胰島素分泌。
2002年
用抗CD3單克隆抗體——hOKT3gamma1（丙氨酸—丙氨酸）治療，使得一些1型糖尿病患者在病發第一年減慢胰島素生產情況的惡化並改進了代謝控製。治療效果和潛在的副作用仍處於研究中。
2002年
美國糖尿病協會定義的糖尿病前期（Prediabetes）為空腹血糖受損（IFG）和/或糖耐量受損（IGT）。 IFG被定義為空腹下血糖100-125mg/dl，IGT被定義為消耗富含葡萄糖的飲料後兩小時血糖140-199美mg/dl。後來，5.7％至 6.4％的A1C水平也被用來識別糖尿病前期的個體。
2005年
普蘭林肽，商品名Symlin，被批準在美國作為注射輔助治療。在進餐時間使用胰島素但仍不能達到理想的血糖水平的患者推薦使用。
2005年
艾塞那肽，商品名Byetta，被批準在美國作為第一類腸促胰島素類似物（GLP-1）藥物治療2型糖尿病。艾塞那肽可以注射，工作原理是響應於高血糖水平下增加胰島素產生。該領域的持續創新已經使得發展了許多其他的該類藥物。
2006年
FDA批準的Januvia（西他列汀磷酸鹽），一個新類藥物，被稱為DPP-4抑製劑，能增強人體的降低血糖能力。 DPP-4是自然阻斷GLP-1工作的一種酶，所以通過抑製這種酶，GLP-1能順利在腸道促進胰島素分泌。
2008年
ACCORD，ADVANCE，VADT的研究結果發表，並在美國糖尿病協會科學會議上展示。所有這三種研究未能證明強化血糖控製對2型糖尿病並有 高心血管風險的患者的心血管情況有益。這些研究的結果引起了新的臨床建議，呼籲建立一個更加個性化的方式來設定血糖目標和治療目標。
2012年
2型糖尿病的青少年治療方案發表。這是第一大綜合的2型糖尿病青少年治療效益比較。調查結果表明，大多數青少年2型糖尿病患者需要在診斷後幾年聯合治療或使用胰島素。
2013年
FDA批準Invokana（Canagliflozin），一類新的被稱為SGLT-2抑製劑的藥物。用於降低2型糖尿病患者升高的血糖。SGLT-2抑製劑阻斷腎髒鈉葡萄糖轉運蛋白的活性，以減少葡萄糖再攝取和增加尿中的葡萄糖的分泌。
2014年
發表在新英格蘭醫學雜誌的研究報告說，糖尿病並發症的發生率顯著改善——超過20年（1990-2010）的研究進步和預防保健的結果。其中糖尿病 人的研究顯示，腦卒中減少52.9％；減少67.8％急性心肌梗死；減少51.4％截肢；減少28.3％終末期腎病；高血糖危象死亡減少64.4％。（生 物穀Bioon.com）
