三年困難時期的饑荒對中國人患II型糖尿病的影響，表觀遺傳或為重要因素
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內容摘要
中華人民共和國已經成為全世界II型糖尿病患病人口最多的國家。
1959-1961年間子宮內胎兒發育時的營養不良可能是造成T2DM（II型糖尿病）高發的一個重要因素。
饑荒時期營養不良所帶來的表觀遺傳修飾是日後持續提高T2DM發病率的一大代際風險因素。
關於T2DM的研究和旨在預防T2DM的行動不能僅僅局限在生活方式這一維度，必須同時考慮到胎兒在子宮內的早期發育。
這種饑荒或者其它天災人禍帶來的長期、代際的影響，為其他當前正在或者未來可能遭受此等災害的國家敲響了警鍾。
背景簡介
前不久，來自莫納什大學、卡塔爾大學、香港中文大學和北京大學的研究人員在Nature Review Endocrinology上發表了一篇重量級綜述，係統闡釋了1959年-1961年三年困難時期的饑荒對於中國人患II型糖尿病（Type 2 Diabetes mellitus, T2DM)和其他非傳染性疾病（Non-communicable Diseases, NCD,如高血壓、心髒病等）的影響。文章指出，大饑荒時期食物不足所引起的表觀遺傳變化，已成為如今中國人患T2DM和NCD的一大誘因。
T2DM是全球最大的流行病之一。近二十年來，T2DM的患病人數已經升高了一倍有餘。據國際糖尿病聯合會（International Diabetes Federation, IDF）估計，2017年全世界約有4.49億T2DM患者，而這一數字將在2045年達到7.02億。然而，由於許多國家的數據缺失，這一數字可能還是被嚴重低估的。
本文突出強調了一些可能導致近20年來中國T2DM高發的因素，包括上文提到的肥胖、缺乏運動、工業化和全球化、不同地區的民族差異等。此外，一直沒有被普遍承認的一個重要原因是1959-1961年的中國大饑荒及其對胎兒在子宮內早期發育帶來的不良影響以及表觀遺傳變化。
中國的T2DM概況
整體情況
中國目前有約1.2億T2DM患者，使得中國成為了毋庸置疑的T2DM最大受害國。然而來自上海的數據顯示，早在1980年時，T2DM的患病率還十分低。人們普遍認為，這一變化主要是快速現代化所帶來的不健康飲食、久坐不動等生活習慣所帶來的。例如，來自China Kadoorie Biobank 進行的一項長達7年的跟蹤研究顯示，72.6%的II型糖尿病可以歸因於肥胖、飲食和缺少運動等因素。
地區差異
一項對中國162個地區98058名成年人的調查顯示，中國T2DM的發病率存在較大地區差異性。這種差異可能是由於當年饑荒的嚴重程度、人體特征（肥胖、不健康生活方式等）、民族、汙染等原因所導致的。有一些低肥胖率的地區卻有著較高的T2DM發病率，但這並不能否定肥胖是T2DM的一個風險因素。因此，在公共衛生學角度看，在中國某些地區，減肥對減少T2DM的作用微乎其微。
飲食習慣可能也對T2DM有影響。以麵食為主的地區有著更高的肥胖率，但是卻沒有更高的高血糖發病率。在省一級的數據中，“以米為主食”造成了11.2%的超重或者肥胖。然而主食的差異並不能解釋T2DM發病率的差異。
民族問題也是需要考慮的對象。其中主體民族漢族的T2DM發病率約為14.7%，而藏族（4.3%）和各穆斯林民族（10.6%）則有較低的發病率。
（圖為我國大陸地區各省主食、超重肥胖率和高血糖發病率的關係，橫軸為超重肥胖率，縱軸為高血糖發病率，紅點和藍點分別代表以麵和米為主食的省級行政區，藍色實線為趨勢線）
生活習慣與T2DM
長久以來，人們普遍認為基因-環境相互作用是T2DM的主要風險因素。然而，全世界範圍內，對於具體的基因與T2DM之間關係的研究一直鮮有進展。因此，在過去的15年裏，人們的目光逐漸轉向了胎兒和嬰幼兒時期遭受的危害。這些時期內所受到的傷害可以導致成年後患T2DM等慢性病的風險增加。而這種表觀遺傳變化往往是可遺傳的，這就在後代中造成了持續性的代際T2DM高發循環。
很多此類研究都是根據1944-1945年荷蘭冬季大饑荒作出的。數十年後，胎兒營養不良和成年後的糖尿病、心髒病、高血壓等非傳染性疾病發病率提高的關係才得以闡明。得益於此，我們才可以從另一個角度對這些疾病展開研究。因此，胎兒營養不良的問題引發了越來越多關於社會發展和公共健康的嚴肅討論。現在，我們可以把饑荒的後果外推到受災群眾未來的健康和社會經濟問題上。天災人禍都可能對胎兒早期發育造成不良影響，而這種影響的後果往往數十年後才能顯現，從而對整體的人民健康造成影響。這一現象在邊遠貧困地區尤為明顯。
運動
1991年來，中國人的體育運動呈現明顯下降的趨勢，而體育運動的減少帶來了T2DM發病率的升高。例如，在2011年，中國有大約兩千九百五十萬例與缺乏運動有關的T2DM病例。江蘇省的營養學研究也顯示，健康的飲食習慣和適當參與體育運動有利於降低T2DM患者的死亡率。
在中國人中，不健康生活方式引起的T2DM患病率變化微乎其微，因而通過調整生活方式來降低未成年人T2DM死亡率蘊藏著巨大潛力。中國各地往往有較大的氣溫差異，而這種差異導致了運動節奏和強度的不同。這種運動上的不同，反而增強了地區差異。
飲食
中國人傳統的食譜主要由大量的米麵蔬菜和低脂肪的豬肉等所組成。隨著過去幾十年經濟的飛速發展，中國人的飲食習慣發生了巨大的變化，已經逐步轉向高脂肪、高肉類攝入方向。人均肉類消耗量已經由1982年的每天34g升高至2010-2012年的每天90g。同時，食用油的消耗量從每天18g提升到了42g。
CHNS （China Health and Nutrition Survey，中國營養學調查) 的數據顯示，1991-2011年的20年間，中國人的“飲食現代化”飛速發展，集中表現為快餐、水果、肉蛋奶、油炸食品的攝入大幅增加。而這種飲食上的現代化一定程度上影響了人體的代謝和血糖水平。相反，傳統的飲食習慣有助於降低患心髒病和糖尿病的風險。
“多細糧，少粗糧”的主食習慣是飲食習慣中，最重要的風險因素，它總共造成了約6千萬T2DM病例。
但是，以上數據是根據西方的資料估算得出的結果。由於不同的烹飪方式、食品安全等情況，此數據未必適用於中國人。例如，中國人習慣用油炒菜，因此高蔬菜攝入往往伴隨著高油脂。因而，大量食用蔬菜和麵粉容易導致肥胖。
中國在T2DM的飲食方麵風險因素做的隊列研究極為有限。（隊列研究：流行病學研究中常用的一種研究方式，其研究方式是將人群對某一可以因素的暴露程度分為不同的亞組，追蹤觀察兩組或多組成員結局發生的情況，比較各組之間結局發生率的差異，從而判定這些因素與該結局之間有無因果關聯及關聯程度）。目前，隻有上海婦女健康研究、江蘇營養學調查等做了此方麵的研究。而由於飲食習慣的不同，江蘇和上海能否在此方麵代表中國尚有待商榷。因此，我們急需要此方麵的深入研究。
饑荒對人類社會的影響
T2DM及其遺傳效應
科學界普遍認可的是，胎兒期間人體生長環境的劇變會使人體DNA的甲基化水平發生變化。在荷蘭大饑荒時期正處於胎兒期的人們，其體內IGF2基因的甲基化水平明顯低於他們沒有經曆過饑荒的兄弟姐妹。而研究表明，經曆饑荒時正處於胎兒晚期的個體並沒有表現出DNA甲基化水平變化。因此我們認為，胎兒發育早期時經曆的不良環境會增大這個胎兒在成年後患T2DM和其他NCD的風險。
在其它的大饑荒中，基因和環境之間展現出了可以遺傳的相互作用，也就是俗稱的“龍生龍，鳳生鳳，老鼠兒子會打洞”。黑龍江省綏化市一項針對1034個有27歲左右子女的家庭的調查顯示，父母都遭受過饑荒的子女，成年後高血糖的發病率大概是父母都沒遭受過饑荒的人的兩倍。
生活方式的變化
荷蘭大饑荒的幸存者中，T2DM等疾病的發病率高於常人，而對他們的回訪發現，經曆過饑荒的人，往往容易有攝入高熱量食品、吸煙、缺乏運動等不健康生活方式。但是在中國，還沒有進行過此類關於饑荒對生活方式的影響調查。
大饑荒給我們的啟示
從中國大饑荒和世界很多饑荒以及它們在數十年後顯現出來的後遺症中，我們可以學到很多重要的東西。而這些發現可以在關於饑荒、地震、戰爭等容易導致營養不良等情況發生的災害的方向，為國際組織和國家有關部門提供一些公共衛生學警示。文章作者指出，很多情況下，政府部門並沒有考慮到饑荒帶來的多年後非傳染性疾病發病率升高的後果。目前，埃塞俄比亞、索馬裏、也門、南蘇丹等國仍然在遭受嚴重的饑荒。國際社會應當采取行動，改善這些發展中國家人民的營養水平。
聯合國、非政府組織等提供食品援助的機構需要出於人道主義方麵考慮，確保食品援助的營養全麵而充分。同時值得警覺的是，在經曆饑荒等災害之後，受災地的公共健康狀況往往會嚴重惡化。
近年來，隨著研究的逐步進行，“早年間遭受營養不良會使人們更加容易多吃少動”這一觀點逐漸變得證據確鑿。而其後果，往往是如中國這樣的T2DM大爆發。包括國際糖尿病聯合會在內的眾多國際衛生組織應該行動起來，不忘初心，牢記使命，為基礎性、創新型研究提供支持，從而避免饑荒等災害造成長期的不良影響。
結論
由饑荒時期的“基因-環境相互作用”導致的可遺傳的後遺症，即II型糖尿病和其他非傳染性疾病患病率的上升，已經對我國社會主義現代化建設造成了嚴重的不良影響。而這種影響可能還會持續影響到後幾代人。
本文提出了一個強烈的觀點，即控製糖尿病不能隻從日常生活習慣下手。教育、醫療、科研等部門必須通力合作，為廣大人民群眾量身定做一套新的預防T2DM的戰略。如果我們不能以史為鑒，那麽未來的自然災害可能會使T2DM等疾病成為全社會難以去除的頑疾。
支援受災地區時，在條件允許的情況下，也要盡量考慮到援助食品的營養豐富和全麵程度。食物的質量不僅在當時至關重要，也會造成幾十甚至上百年的深遠影響。
我們需要牢記荷蘭和中國大饑荒給我們帶來的經驗和教訓。
