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帕金森

(2025-07-29 12:44:38) 下一個

Denali Therapeutics (DNLI)在帕金森方麵的研究進展和公司的基本情況“Denali 的核心是“Transport Vehicle (TV)”技術，突破血腦屏障（BBB），開發針對神經退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病）及溶酶體儲存病（如MPS II）的療法。旗艦產品 tividenofusp alfa (DNL310) 獲FDA突破性療法認定，2025年5月完成BLA滾動提交，預計2025年底或2026年初上市。其他管線包括DNL126（MPS IIIA）、BIIB122/DNL151（帕金森病）、DNL343（ALS，近期失敗）。與自閉症相關，Denali 的蛋白質質量控製研究（溶酶體功能、自噬）契合神戶大學發現的“神經元清理係統”失調機製，未來可能擴展至自閉症基因突變靶點。”

公司背景與核心平台

帕金森病研究進展

LRRK2 小分子抑製劑 BIIB122 / DNL151

  • Denali 通過與 Biogen 的合作，開發口服 LRRK2 小分子抑製劑，臨床代號 DNL151（又稱 BIIB122），目標是改善帕金森患者的溶酶體功能 denalitherapeutics.com+15denalitherapeutics.com+15biospace.com+15。

  • 早期臨床數據顯示：單劑和多劑試驗中，BIIB122 安全耐受良好，能抑製 LRRK2 激酶活性，並顯示侵入中樞神經係統與激活下遊生物標誌物的證據 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov。

臨床研究階段

2025 年展望

  • BEACON 正在開展中，2025 年或將初步披露安全及生物標誌物數據。

  • LUMA 預計在 2025 年完成入組，目前仍在進行中 biospace.com。

  • Denali 計劃於 2025 年推動多個 TV 平台藥物進入臨床，包括 Parkinson 相關的 oligonucleotide TV（如 DNL111、DNL422），但這些仍處於 IND 準備或早期階段 denalitherapeutics.com+9biospace.com+9denalitherapeutics.com+9。

總結：Denali 在帕金森領域的核心亮點

項目 進展
技術平台 TV 技術能突破 BBB，輸送多種大分子和寡核苷酸
主攻靶點 LRRK2（LRRK2 突變與溶酶體功能相關）
臨床階段 BEACON（2a）、LUMA（2b）正在進行，LIGHTHOUSE（3期）已終止
數據反饋 初期數據顯示良好安全性、CNS 滲透及靶點生物學信號
合作與資源 與 Biogen 合作，資金、資源支持，有望進入後期臨床或上市階段

未來方向與拓展想象

  • 如果 LRRK2 抑製策略被證明能延緩病情進展，BIIB122 將成為神經退行性治療中的一個裏程碑。

  • 利用 TV 平台，Denali 正在為帕金森設立基因靶向寡核苷酸藥物（如 DNL111, DNL422），可能未來治療 α-突觸核蛋白或 GCase 基因缺陷相關帕金森。

  • 其他大分子項目已在推動，如涉足 ALS、FTD-GRN、自閉症相關溶酶體/自噬機製等。

小結

Denali 以其獨特的 TV 技術為核心，正在推動針對帕金森 disease 的 LRRK2 抑製策略從早期安全性試驗（BEACON）逐步推進至規模更大的療效驗證階段（LUMA）。目前階段性數據積極，合作方強勁，若後期結果一如預期，BIIB122 有望成為帕金森病的首批疾病修複型口服藥物之一。與此同時，Denali 的平台技術在未來還能覆蓋更多相關疾病（包括帕金森相關基因靶點、自閉症等）。如果你對某個臨床數據或研發計劃想深入了解，我也可以進一步跟進。

截至2025年，全球在帕金森病（Parkinson's Disease, PD）治療方麵的研究正呈現出多個重要方向的突破性進展，目標從單純緩解症狀向修複疾病機製轉變。以下是當前帕金森治療研究的主線進展：

一、治療模式的轉變：從對症治療到“疾病修飾”（Disease-modifying）

傳統治療如左旋多巴（Levodopa）、多巴胺激動劑等主要緩解症狀，但不能阻止神經元退化。2020年以來，研究重點已轉向：

  • 延緩或阻止病程進展

  • 靶向分子機製治療（如LRRK2、GBA1等）

  • 免疫治療與基因療法

二、當前研究熱點方向概述

1?? LRRK2 抑製劑（如 Denali/BIIB 的 BIIB122）

  • 靶點：LRRK2 激酶，突變常見於家族性帕金森，也在部分散發性病例中過度活躍。

  • 作用機製：恢複溶酶體功能，改善細胞清除係統。

  • 臨床進展：

    • Denali Therapeutics + Biogen 的 BIIB122 / DNL151 已進入 2b 期（LUMA）臨床，目標為首個口服“疾病修飾型”帕金森療法。

    • 其他公司如 Inhibikase（IKT-148009）也在開發口服LRRK2抑製劑。

2?? GBA1 靶向療法

  • 背景：GBA1 基因突變是帕金森病的第二大已知遺傳因素，影響溶酶體酶 GCase 的活性。

  • 研究管線：

    • **Prevail Therapeutics（禮來收購）**的 PR001：基因療法，已進入臨床。

    • Sanofi 的 venglustat 曾在 II 期失敗，但仍在優化劑量。

    • Gain Therapeutics 正開發小分子 GCase 穩定劑（如 GT-02287）。

3?? α-突觸核蛋白（α-synuclein）清除與免疫療法

  • α-syn 聚集是帕金森發病核心機製之一，目前研究集中於：

    • 抗體清除法：如 Roche / Prothena 的 prasinezumab，II 期雖未達主要終點但顯示潛在延緩病情進展的趨勢，正在進行進一步試驗（PADOVA 研究）。

    • 疫苗：如 AFFiRiS 的 AFFITOPE PD01A，探索體液免疫激活，延緩α-syn聚集。

4?? 幹細胞治療

  • 目標：替代損傷的多巴胺神經元

  • 主力開發方：

    • BlueRock Therapeutics（拜耳）：已進入 I 期臨床（DA01）

    • Aspen Neuroscience：開發基於患者自身誘導多能幹細胞（iPSC）的個性化移植療法

    • 日本京都大學團隊（高橋政代）已在患者體內實施 iPSC 衍生神經元移植試驗，顯示安全性

5?? 基因療法

  • 代表項目：

    • Voyager Therapeutics：AAV遞送多巴胺合成酶三聯基因

    • Prevail / Eli Lilly：PR001，GBA1突變載體療法

    • Axovant Gene Therapies（AXO-Lenti-PD）：已進行英國I/II期臨床，旨在提高多巴胺合成

6?? 腦深部電刺激（DBS）與閉環係統

  • DBS 是傳統治療手段，刺激丘腦/蒼白球等區域。

  • 新一代“閉環DBS”正在開發中：能自動監測神經活動並按需調整刺激，增加療效、降低副作用。

  • Abbott、Boston Scientific、Medtronic 均在進行智能化調控係統研發。

三、前沿方向探索

1. 線粒體保護與氧化應激幹預

  • 研究目標：緩解能量代謝障礙、減少ROS累積

  • 藥物例子：

    • UDCA（二羥基熊去氧膽酸）：激活線粒體功能

    • Coenzyme Q10、Creatine：抗氧化，雖大部分試驗未顯著有效，但仍在優化組合方案

2. 自噬/溶酶體激活劑

  • 自噬通路障礙是重要發病機製

  • Denali、Lysosomal Therapeutics、Bial等公司聚焦於通過激活溶酶體改善毒性蛋白清除

四、全球研發格局簡表

研發方向 主導公司/機構 階段 特點
LRRK2 抑製 Denali/Biogen、Inhibikase II期中 有望成為首個修飾型口服藥
GBA1 調節 Prevail、Sanofi、Gain I~II期 靶向帕金森第二大風險因素
α-syn 抗體 Roche/Prothena、AFFiRiS II~III期 瞄準核心病理蛋白聚集
幹細胞移植 BlueRock、Aspen、京都大學 I期 重建神經回路潛力高
基因療法 Voyager、Axovant、Prevail I~II期 靶向多巴胺通路與遺傳因素

總結

目前帕金森治療研究正從“症狀控製”進入“機製幹預”新時代，核心包括：

  1. 靶向遺傳突變（LRRK2、GBA1）

  2. 清除病理蛋白（α-syn）

  3. 修複受損神經（幹細胞、基因療法）

  4. 改進傳統療法（智能DBS）

  5. 加強早篩與精準用藥

未來10年內，如果其中任一方向在臨床試驗中獲得成功，帕金森病可能首次實現“延緩病程”的根本性轉折。

 

 

 

 

 

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