COVID-19病毒的mRNA疫苗

COVID-19病毒mRNA疫苗的開發過程應該是一個傳奇。先看一下mRNA疫苗的合成製備過程，Sigma-Aldrich有比較詳細的介紹，把其中的圖一截屏如下。

 

 

可見，要製備合成mRNA疫苗分子，首先要有病原體病毒的目標DNA，即圖中所示的target DNA。對於COVID-19病毒，目標DNA就是COVID-19 病毒的DNA全序列中與病毒表麵授體蛋白(spike protein)相對應的一個DNA片段。也就是說，首先要有新冠COVID-19病毒樣品，從病毒樣品中提取DNA，最後切取與mRNA疫苗相對應的DNA片段，從而得到製備mRNA疫苗分子必須的目標DNA樣品。

 

根據美國國立衛生研究院(NIH)的國家醫學圖書館的網頁介紹，2020年1月10日，中國研究人員公布了COVID-19病毒的DNA全序列。也就是說，在2020年1月10日之前，除了進行COVID-19病毒DNA測序的實驗室，應該對COVID-19病毒及其DNA全序列還是完全未知的。

 

要確定COVID-19病毒的DNA全序列中的哪個片段對應於spike protein與mRNA，就要先做功能增強實驗。根據NIH的COVID-19網頁，介紹了”COVID-19 Vaccine Development: Behind the Scenes”，把其中的三個段落截屏到一起如下圖。

 

 

NIH與Moderna在合作發展新冠mRNA疫苗的過程中，跳過了對COVID-19病毒做功能增強實驗這一步；應該是通過比較COVID-19病毒與NIH前幾年研究過的一個原型(prototype)冠狀病毒的DNA全序列，分析確定了COVID-19病毒的spike protein與mRNA的基因片段；COVID-19網頁上稱這一步為“had designed” mRNA疫苗。

 

遺傳信息的傳遞過程是DNA-->mRNA-->protein；mRNA與spike protein的序列，結構與功能都是由基因DNA編碼決定的；不可能直接設計(had designed) mRNA與spike protein本身，隻能是通過設計基因DNA。對基因DNA進行變異，觀測spike protein的結構與功能的變化，正是功能增強實驗或功能減弱實驗。因此，《“had designed” mRNA》應該理解為比較未知病毒(COVID-19)與已知病毒(prototype)的基因來分析確定未知病毒(COVID-19)的編碼spike protein與mRNA的基因片段。

 

如果有了COVID-19病毒的目標DNA樣品，就可以按照Sigma-Aldrich網頁上mRNA疫苗的製備過程，製備純化COVID-19病毒的mRNA疫苗分子。2020年2月初，NIH與Moderna合作完成了mRNA-1273疫苗分子的製備與純化，COVID-19網頁上稱這一步為“had manufactured” mRNA疫苗。可見，NIH與Moderna在2020年2月之前就已經獲得了COVID-19病毒的目標DNA樣品或者COVID-19病毒的DNA樣品或者COVID-19病毒樣品。由此可見，借鑒NIH前幾年對一個原型(prototype)冠狀病毒的研究成果，大大縮短了COVID-19病毒的mRNA疫苗的研發時間，從通常的幾年縮短到三個星期左右，也就是說，從公布COVID-19病毒的DNA全序列開始到成功地製備與純化得到COVID-19病毒的mRNA-1273疫苗分子，隻用了三個星期左右的時間。

 

從2020年2月初到2020年3月16日，NIH與Moderna應該是合作完成了mRNA疫苗進入臨床試驗必須的所有試驗，然後，mRNA-1273分子疫苗進入第一期臨床試驗。從公布COVID-19病毒的DNA全序列開始到COVID-19病毒的mRNA-1273疫苗分子成功進入第一期臨床試驗，隻用了兩個月左右的時間。緊隨NIH與Moderna之後，Pfizer也製備了類似的mRNA分子疫苗。

 

下圖來自Mayo clinic，它圖示了從COVID-19病毒通過mRNA疫苗到預防COVID-19病毒的過程；原圖缺少了“從COVID-19病毒的genome中剪出編碼spike protein的基因片段”，因此，這裏對原圖作了一點修正，就是把原圖中缺少的部分補上。

 

 

圖中的第一步就是確定病原體COVID-19病毒的genome中編碼spike protein的基因片段，通常通過功能增強實驗來實現，一般需要幾年的時間。第二步就是在拿到了COVID-19病毒的spike protein的基因片段，即目標DNA樣品後，在實驗室製備純化mRNA疫苗分子，也需要按年來計算的時間來進行優化製備與純化步驟。第三到第六步則是mRNA疫苗進入人體內產生免疫反應，從而達到預防COVID-19病毒的機理。

 

盡管mRNA疫苗的研究有一段長的曆史，首次獲得成功的卻是COVID-19病毒的mRNA疫苗。COVID-19病毒的疫苗是唯一使用mRNA技術的疫苗。