南山無言
講述在美華人醫生的故事
醫路心語，一位美國華人心髒科醫生的行醫筆記
8. 說說膽固醇和他汀類藥物的那些事
（下）
科學研究發現膽固醇與心血管疾病有高度相關性，而且科學家們對人體膽固醇的合成和代謝過程已經了如指掌，但是，降膽固醇藥物的研究進展緩慢，依然在黑暗中尋找光明。
接下來登場的是一名重量級的科研人物，他的出現直接促使他汀類藥物的發現。
他的名字叫Akira Endo （遠藤章），1933年11月4日出生在日本北部的秋田縣。從小生活在農村，他自小對真菌很感興趣。他的偶像是蘇格蘭科學家諾貝爾獎獲得者 Alexander Fleming，就是那位在藍綠色黴菌中發現青黴素的人。
Akira Endo 在1957年畢業於日本東北大學農業部，之後來到東京的醫藥公司“三共株式會社” （Sankyo Co.）參於真菌酶在果汁處理中的應用工作，而且小有起色，他發現了一種新的真菌酶並提煉成功。在1966年他獲得東北大學博士學位，期間他開始對膽固醇研究發生興趣。在1966年至1968年間，他有機會到美國紐約愛因斯坦醫學院進修兩年。
1968年他回到“三共株式會社“，結合以前的知識和經驗，他認為真菌能夠產生某種抗生素來抑製膽固醇的合成從而限製寄生菌的入侵（Fleming的忠實追隨者）。科學上很多驚奇的發現都是在跨學科領域間的火花碰撞。Akira Endo看到了這個火花。
1972年，在研究了3800 多種真菌提取物後，他成功的分離出了Citrinin，這個物質能夠強烈的抑製HMG CoA 還原酶，降低膽固醇，並且這個結果在小鼠上得到驗證。可惜由於Citrinin對腎髒有強毒性，Citrinin的研究工作被停止了，但是Akira Endo和他的團隊看到了希望的曙光，他們知道成功或許就在不久的將來。
1973 年，又經過了2000多種篩選，Akira Endo在一種藍綠色黴菌的培養液中成功的提取到Compactin （祖師爺顯靈了，祖師爺的青黴素也是從一種藍綠色黴菌中得到）。Compactin在細胞培養試驗中如預期的表現出色，超強的抑製HMG CoA 還原酶活性。Compactin又名Mevastatin, Akira Endo成為第一個發現他汀類藥物的科學家。這時Akira Endo已經可以看到隧道遠處的光點了，勝利在向他召喚。
花開兩朵，各表一枝。在大洋彼岸的美國科學家Michael Brown 和 Joseph Goldstein同樣在進行著膽固醇的研究。在1973年他們發現人類細胞存在LDL受體，通過它細胞可以清除血液中的膽固醇，如果LDL受體缺乏，將會導致高膽固醇水平。
回到日本，1974年Akira Endo團隊開始做小鼠的Compatin試驗，結果無效。一個晴天霹靂般的結果，看來所有工作需要重新開始（科學研究一直是“道路是曲折的，前途是光明的“）。
Akira Endo隔壁有個病理實驗室，他們的工作是孵蛋，但是雞孵出了後工作也就結束了，因此隔壁有無窮盡的小雞。Akira Endo抱著“死馬當活馬醫“的心態，問隔壁能不能用你們的雞來做實驗，反正你們也需要處理掉的。隔壁老板很慷慨的作為聯合試驗與Akira Endo合作（做科研找好老板重要，有一個好的隔壁老板像Endo的更好）。大出所料，Compatin在雞身上居然成功了，他們繼續試驗狗和猴子，全部成功（發了很多篇聯合作者文章）。
1978年，美國人Michael Brown 和 Joseph Goldstein也跑來和Akira Endo合作，在人體細胞培養試驗中，Compatin成功抑製HMG CoA 還原酶活性，文章發表。然後Compatin需要進入臨床試驗，Akira Endo不是醫生，需要聯合大阪大學醫院的醫生一起做試驗（又有聯合作者了）。1978年小範圍臨床試驗開始，很成功，繼續發表文章。
1980年8月，噩耗傳來，“三共株式會社”停止了Compatin的臨床研究，因為在狗試驗的兩年觀察中發現了淋巴瘤，但是當時用在狗的使用劑量是人體的200 倍。
Akira Endo的發現也引起了其他醫藥公司的注意。美國默克公司在1976年搶先與“三共株式會社”聯係，簽了一個簡單霸道協議，如果默克公司在其他黴菌上發現相同物質，默克公司不需要支付對方任何費用（多麽詭異的協議）。默克公司的研究人員隨後證實了Compatin的有效性。在1979年2月，默克公司在另一種曲黴菌上提取了和Compatin結構相似的mevinolin，之後這一物質被命名為Lovastatin （洛伐他汀）。
1980年默克公司開始他們的臨床試驗。很不幸，試驗也被迫停止，因為相似物質Compatin在狗身上有淋巴瘤報道。
1981年在日本金澤大學醫院的醫生發表了Compatin治療高膽固醇病人有效的報道（看來日本的藥監局管理不嚴）。隨後，美國的多個醫生也給出了洛伐他汀有效的報道而且副作用少（美國FDA也有問題，不是不讓做了嗎？）。這些結果觸發了默克公司在1984年重新開始大規模臨床試驗，並且在1987年獲得美國FDA批準，洛伐他汀成為第一個臨床應用的他汀類藥物。
1985年，美國人Michael Brown 和 Joseph Goldstein因在膽固醇代謝調節上的貢獻獲得了諾貝爾獎。
Akira Endo是第一個發現他汀類藥物的科學家。他汀類藥物每年在美國的銷售額就是250億美元，Akira Endo沒有從中得到一分利益。而且作為一個開創時代的藥物發現，Akira Endo也很遺憾的與諾貝爾獎插肩而過，沒有獲得應有的公認。後來Compatin的衍生物發展為另一個臨床他汀類藥物，普伐他汀 （Pravastatin）。
Akira Endo回憶道，當年他在“三共株式會社”的工作很不開心，公司不支持他的研究，因為公司看不到近期可獲得的利潤。在這樣的情況下1978年Akira Endo與大阪醫院醫生的臨床藥物試驗合作都是秘密進行的。1978年底Akira Endo離開“三共株式會社”時，公司命令實驗室的同事不能幫他搬運物品，讓他一個人走，可以想象當時Akira Endo的心情是多麽的難過。“三共株式會社”現在的網站上有他們發現Compatin的報道，但是不提及Akira Endo的名字。
2000年左右，Akira Endo看醫生做體檢發現有高血脂，醫生不知道他的大名，向他推薦，“我們這兒有很好的藥可以治療高血脂，叫他汀類藥物“。可以想象一下當時Akira Endo的眼神，是憂傷，迷茫，或許還帶點欣慰？
2008年，Akira Endo獲得素有“美國諾貝爾獎“之稱的Lasker Award。這也算是為他的貢獻畫上了一個圓滿的句號。
美國諾貝爾獎1985年獲得者Michael Brown 和 Joseph Goldstein在2004年時寫道，"The millions of people whose lives will be extended through statin therapy owe it all to Akira Endo" （他汀類藥物療法延長了數百萬人的生命，全部歸功於Akira Endo）。
Akira Endo於2024年6月5日去世。
謹以此文致敬所有默默耕耘的科研人員。
