The following article is from 藥化行者 Author CPU不良人
眾所周知，新藥研發是個複雜的係統工程，需要大量人才、資金以及時間的投入，即便這樣也是九死一生，有能力做first-in-class原始創新的機構寥寥無幾，大多數是fast-follower的快速跟隨藥物研發，即所謂的best-in-class、me-better、me-too類藥物，該類藥物是在首創新藥的基礎上進行研究，大多以現有活性物質為先導化合物，對其進行巧妙地結構改造，合理規避“專利”藥物的產權保護，尋求藥效相當或更優的藥物。不管是哪類新藥研發，都需要進行合理藥物設計。在先導化合物適當位置進行“環合”是藥物設計的一種常規策略，該策略在增強藥物與靶標相互作用，調節理化性質，增強代謝穩定性，改善藥代動力學性質，降低不良反應以及形成新的知識產權等方麵具有重要作用，一直備受科研人員的青睞。
獲批上市藥物
藥物設計：早期研究發現的Razaxaban在II期臨床試驗中折戟後，研究人員在其基礎上進一步結構改造，考慮到酰胺鍵在體內可被水解成吡唑甲酸和聯芳胺，後者具有潛在的致突變風險，將酰胺環合到吡唑環上，以提高代謝穩定性，後再進行更為細致的結構修飾，最終得到了Apixaban。
藥物設計：尚未見Lcotinib的藥物發現文章報道，比較Lcotinib與Erlotinib的結構，發現Erlotinib側鏈尾部兩個甲氧基成環即可得到Lcotinib，雖然結構類似，但並不是簡單的“山寨”，由於特殊的環狀結構，Lcotinib的不良反應最溫和，使得可以加倍劑量治療L858R突變尤其是有腦轉移的NSCLC患者。
臨床試驗藥物
FN-1501
基本信息：FN-1501是由中國藥科大學陸濤等人開發的一款CDK2/FLT3雙重抑製劑，以1.5億合同金額轉讓給上海複星醫藥股份有限公司，用於治療急性髓性白血病（AML），該藥於2019年11月獲得美國FDA孤兒藥資格認定，在國內進入到了臨床II期。
藥物設計：該團隊前期研究發現化合物26具有不錯的CDK2/FLT3抑製活性和中等的MV4-11抑製活性，以該化合物為先導，繼續進行結構改造。結合CADD，發現苯甲酰基部分環合成芳香環有利於與CDK2晶體結構中的Phe80和FLT3晶體結構中的Phe691形成edge-to-face芳香環π-π堆積作用，從而提高了活性，隨後再經過局部修飾，最終得到了化合物FN-1501。
SUVN-D4010
基本信息：SUVN-D4010是由印度製藥公司Suven Life Sciences Limited開發的一款口服的能透過血腦屏障的選擇性5-HT4受體部分激動劑，用於治療神經係統疾病如阿爾茨海默病、精神分裂症等，目前正在美國進行臨床I期試驗。
藥物設計：研究團隊以早期發現的5-HT4受體拮抗劑11ab為先導化合物，對其側鏈進行結構改造，得到部分激動劑7l。化合物7l肝微粒體穩定性差，體內暴露量少，生物利用度低，對其潛在代謝位點酰胺鍵進行環合封閉，得到化合物SUVN-D4010，不僅增強了激動活性，還提高了成藥性。
早期研究藥物還有很多處於早期研發的藥物，也是采用“環合”策略進行合理藥物設計，因篇幅限製，在此不過多贅述，僅列舉說明。
複旦大學藥學院葉德泳、周璐等人報道選擇性SMS2抑製劑15W
BMS公司研究團隊報道新型RORγt反向激動劑32
總結
