隨筆
隨讀隨想
1. 什麽是液體活檢
最近，因美納 (Illumina) 與 聖杯 （GRAIL) 聯姻又分手的故事，在坊間鬧得沸沸揚揚。其中涉及到許多的方方麵麵，不在這裏詳細評說。隻介紹一些有關液體活檢與惡性腫瘤早期診斷直接的關係。
活檢，活體檢查的簡稱，就是從生物活體（通常是病人）身上（使用各種技術手段，比如手術）取下一些組織，送到病理，檢驗科做診斷檢查。常常用於實體腫瘤的診斷。因為組織要經過侵入性操作獲得，對病人可能會有一些上海，還會產生手術需要的費用。於是就有能否避免手術的想法。
對於惡性腫瘤，特別是隱藏在軀體深部，不太容易被發現的實體腫瘤，這個想法已經存在許多許多年來。早在1869年，澳大利亞醫師托馬斯.阿什沃思在顯微鏡下觀察到腫瘤轉移病人的循環血液裏，有惡性腫瘤細胞，其形態與原發腫瘤的細胞看上去想象。這些細胞被稱之為循環腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTC)。
1948 年，有人發現，並計量了健康人與病人血液中的遊離脫氧核糖核酸(DNA)。1966年，在紅斑狼瘡患者血液中探測到高濃度的遊離DNA。1980年代，開始注意到腫瘤病人血液裏也有遊離DNA, 但未能區分這些DNA 的來源：來自腫瘤，還是正常細胞。
直到1994年，識別特異性的基因變異的技術才得以實現。在1997年，香港大學的生化學家，丹尼斯. 羅(Dennis Lo)成功地在血液中檢測到胎兒的遊離DNA。
2000年，第一個商業化液體活檢產品上市。2016年，FDA第一個批準了第一個采用基因檢測技術的液體活檢產品。
概括一下，液體活檢最常用的檢測物是體液中的（腫瘤）細胞，或者體液中的核酸（DNA 或者 RNA）。現在還有一些別的生物標記物，比如某些代謝產物，蛋白質，細菌及其核酸或其它標記物等等，也有人嚐試。
雖然造血係統的腫瘤，也常規采用血液來做病理診斷，但是一般都不把它們包括在液體活檢裏。液體活檢一般是指非造血係統腫瘤，采用血（體）液作為檢測材料進行檢查。
2. 液體活檢的應用
液體活檢在癌症診斷中，主要用於預測腫瘤轉移，複發的可能性和監測療效。也有用於腫瘤分期。近來有人嚐試用於癌症早期診斷，甚至“篩選普查”。“聖盞”所做的就是這方麵的服務。
3. 惡性腫瘤的早期診斷
我在前些日子的博文，“癌症早期診斷的利弊” 裏，已經說了一些我對此的看法。這裏還想說幾句。
癌症早發現，早治療，比晚發現好。好像是個廣泛接受的“理念”。但是究竟是不是“真理”呢？這是值得思考的。先說一下一下兩點：
1. 早到什麽時候算早？
現在，檢測技術的進步，已經非常靈敏，可以檢測到非常微量的，可能與癌症有點關係到的“生物標記物”。這是不是說癌症已經發生了呢？ 這裏我強調“與癌症可能有點關係”，是因為到目前為止，我們並不知道有哪個“標記物”與癌症有必然的關係，不知道是否隻要測到某個“標記物”，就說明癌症一定會發生。借用數學，邏輯的術語，就是沒有哪個“標記物”診斷癌症的充分必要條件。
2. 發現了，怎麽辦？
液體活檢提供的信息是說它在體液（通常是血液）裏檢測到了某種物質的存在。通常情況下，這種物質是不會存在（達到一定量）的。如果這種檢測是針對某種癌症標記的，提示某種癌症的可能。對於一些隱藏在機體深部的癌症，比如胰腺癌，檢測與之有關的標記，比如一些基因的突變，可能癌症已經不是太早期了。隻是埋得深，未被通過其它途徑，比如腹痛，黃疸等臨床症狀，發現。不幸的是，我們還沒有一個這樣的標記，能夠明確指定某種特別的癌症。發現了這些標記物，還有許多檢查，才有可能發現是什麽癌症，它在哪裏，已經發展到什麽程度了。 所以，這樣的檢查，其實不能稱之為早期診斷。對病人的幫助，不是發現得早晚，而是發現與否。
還有一些癌症，發現與癌症有關的標記物時，癌症確實還是“早期”。
生物體內，隨時都有細胞的某個基因在發生突變，有細胞的代謝會與眾不同。這些細胞絕大部分會因為這些異常被淘汰（自殺或被免疫係統捕殺）。用非常敏感的技術檢測到的這些可能與癌症有關係的“生物標記物”是否能用來作診斷，是個非常大的問號。
所以，所謂“早前診斷”，要早到什麽時候，會不會太早？是一個值得討論的問題。
4. 液體活檢用來做惡性腫瘤的早期診斷好（普查篩選）嗎？
這是個非常難回答的問題。要看具體的癌症，定義什麽算早期等。還要考慮受檢者對疾病的理解，態度，心理承受能力等。
根據目前醫學界對癌症發病機理，診斷的技術條件和結果的分析能力，液體活檢作為早期診斷，甚至普查篩選是不成熟的，還有很長時間的研究要做。
那為什麽液體活檢用來做癌症早期診斷會炒得這麽火熱，連因美納這樣成熟的企業，二代測序儀器，試劑和應用的開發，生產的龍頭霸主都會冒冒然地投入巨資與聖杯聯姻，很快又分手呢。
這其中的奧秘，作為局外人，不能瞎猜，特別是牽涉到資本的運作，更不敢胡說。
液體活檢確實是個非常好的研究項目。用得好，一定是人類了解自身，了解生物體的重要工具。但是，當下，純理論的研究，能獲得多少資源呢？NIH，NSF的研究經費不漲反跌。藥企的研究經費已經成為一個沉重的負擔。漲藥價，總有個限度。看來，忽悠消費者，“割韭菜”也是一個資源。
說沒有，也可能其實是假陰性。等一會發現了，也許已經不是“早期”了。
是的。