【戲說端粒 01】

這兩“端” 揭開冰山一角

2013年，國務院機關老幹部活動中心年度工作安排的第一項活動是什麽？是邀請聯合國世界衛生組織醫學中心日內瓦醫學博士、解放軍305醫院抗衰老醫學臨床首席專家黃又彭教授舉辦“老年保健知識係列講座”, 普及“人體衰老和衰老疾病”(第1講), 準確闡述了“日曆年齡”和“生物年齡”的概念。所謂“日曆年齡”是指人出生年月的歲數，而“生物年齡”則是指人身體的真正年齡。生物年齡更能準確反映機體細胞老化的程度。檢測細人染色體末端的端粒長度，是近年來評估人生物年齡的方法之一。一個人的壽命長短，不要再找風水先生了, 也不用看什麽生辰八字，檢測一下你的染色體端粒長度與其它生理指標，就可以得知你身體的實際衰老程度。

又是一年一度的諾貝爾獎頒發季節。二零零九年十月五日最先公布的諾獎生理學或醫學獎上，端粒和端粒酶成為耀眼的明星。它們背後，是美國科學家伊麗莎白·布萊克本 ( Elizabeth Blackburn)、卡蘿爾·格雷德 (Carol Greider) 和傑克·紹斯塔克 (Jack Szostak)的卓著而經典的研究。頒獎詞裏寫道，三位科學家獲獎的原因是揭示了“端粒和端粒酶是如何保護染 色體的”。據頒獎者評價，端粒和端粒酶的發現，不僅為人類治療癌症提供了新思路，更將可能讓人類長生不老之夢成真。

端粒和端粒酶位在何處，貴為何物？又為何如此重要？

發現之旅有驚奇

細胞裏每個新部件的發現，都被有趣的故事所環繞，端粒和端粒酶也不例外。按照 教科書的說法，端粒是染色體末端的一種特殊結構，是DNA與相關蛋白質的複合體。端粒主要有兩大生理功能：維持染色體結構的完整性，防止染色體被核酸酶降 解及染色體間相互融合；防止染色體結構基因在複製時丟失，解決了末端複製的難題。

為了這簡短的幾句話，科學家們花了近半個世紀。

早在1938年9月，著名遺傳學家赫爾曼·穆勒 (Hermann Muller)，首次提出端粒這一概念，以英文telomere表示。它在題為《染色體改 造》(There making of chromosomes)的文章中談到，端粒一定具有某種特殊的功能，即可以對染色體的末端起到封閉的作用。從某種意義 上講，如果染色體不被這樣封閉，染色體就不會持續存在。與此同時，另一位遺傳學家芭芭拉·麥克林托克(Barbara McClintock)也意識到這一 問題。囿於實驗條件和技術，他們未能繼續深入研究端粒到底具有何種特殊功能？

時間行駛至上世紀70年代。彼時剛興起的基因重組技術，為科學家研究DNA打 開一扇大門。隨著人們對DNA聚合酶研究的深入，新的問題隨之而來。DNA每複製一輪，末端都將損失一段DNA片段。如果沒有補償機製，DNA在經過萬千 代複製後，終將不斷縮短甚至消失。這一難題，被DNA雙螺旋結構發現者詹姆斯·沃森(James Waston)稱為“末端複製問題”。

此次諾獎得主布萊克本，也在思考這一重大科學問題。1978年，它在四膜蟲的 rDNA末端發現了約50個串聯在一起的六核苷酸重複序列CCCCAA。原來，端粒巧妙特殊，通過重複的序列來解決“末端複製問題”。1980年，布萊克 本在學術會議上報告這一成果時，引起紹斯塔克的注意。當時，他正嚐試在釀酒酵母裏，建構人工染色體，卻每每遭遇被降解的結局。布萊克本的報告，讓他茅塞頓 開。他進入布萊克本的實驗室，將四膜蟲端粒序列整合入質粒，並將該質粒成功轉入酵母細胞，使人工染色體走入現實。

另一個問題是，端粒的DNA片段如何複製呢？布萊克本意識到，應該存在一種專門的“酶”，專職端粒的複製工作。她的學生、本次諾獎的另一得主格雷德，在實驗室泡了兩年，於1984年終於發現細胞內合成端粒的端粒酶 (telomerase)。

說個小插曲。端粒的發現和重要功能揭示，離不開一種獨特的真核生物——生物四 膜蟲。它外觀呈橢圓長梨狀，體長約50微米，與頭發絲粗細相當。它的特殊在於，大細胞核裏的染色體能大珠小珠落玉盤——斷裂成上百個小染色體。複製過後， 則變成上萬個。由於每個染色體末端都有端粒，四膜蟲無疑是端粒的富礦。布萊克本的係列研究，正是基於它而揭示端粒及端粒酶的作用的。

端粒與端粒酶的研究並未結束。隨後20餘年裏，科學家逐次揭開端粒酶RNA亞基、催化亞基的秘密，為完整揭示這一重大問題提供了堅實的實驗依據。現在，人們可以氣定神閑地回答，端粒和端粒酶是多麽重要的問題了。

端粒具有自我犧牲的精神，以此保證DNA序列的完整性。此外，端粒能“鎖住” 線粒體末端，避免與其他染色體重組或被破壞。打個形象的比喻，它像工人頭頂的安全帽，全為你的人身安全著想。然而，隨著染色體複製次數增多，端粒仍將不可 避免地縮短。換句話說，安全帽用久了，也會脆弱不堪。這帶來兩個重要問題，衰老和腫瘤。

與衰老有瓜葛

誰都想成為《返老還童》裏的本傑明·巴頓，生下來是糟老頭，越活越年輕。惱人的是，目前這隻是科學幻想。在科學家發明返老還童之術，或時間箭頭逆向倒流前，沒人能逃脫衰老的“魔掌”。

對於衰老，一般的看法是，過度耗費身體、營養不良、動怒生氣的人，都容易衰 老。當不能熬夜、行動遲緩、駝背拄拐時，衰老可能已悄然來臨：人體結構和機能開始減退，工作適應性和疾病抵抗力降低。不過，截至目前科學家對衰老尚無完整 統一的定義。那怎麽測量衰老呢？美國巴爾的摩老年學中心，就通過24項數據評價身體衰老程度，如肺活量、血壓、血紅蛋白、聽視覺、最大工作效率和反應時間 等。

對身體衰老的機製，科學家也有多種解釋。近百年來，科學家也提出過幾十種衰老 學說。比如，德國的魏斯曼就認為，長壽對物種是有害的，因為它剝奪占用了年輕人的資源。上世紀60年代，英國生物學家漢密爾頓為研究衰老，還建立過數學模 型。簡言之，如果我們讓有性生殖生物的繁殖期提前，那麽經過若幹代後，其壽命就會縮短。從這點看來，人類集體晚婚晚育將可能讓第N代子孫更為長壽。

科學家們認為，器官衰老的早晚與端粒大有關係。簡單說來，作為細胞內染色體的 末端結構，端粒像保護傘一樣維係染色體遺傳基因的穩定性。隨著細胞的每一次分裂，端粒都會“丟車保帥”——不得不丟失掉一小段。可以想象，經年累月之下端 粒縮短，完整性逐漸丟失，保護作用開始變弱，細胞的衰老終於來到。

哪些生活因素，會讓端粒變短呢？吸煙、肥胖、不鍛煉罪責難逃。

2005年6月，著名的醫學期刊《柳葉刀》發表一項研究報告稱，抽煙或肥胖者 的端粒往往較短，使他們在生理上比不吸煙或不肥胖者更容易衰老。端粒的長度，某種程度上是一種生物學的年齡標記。負責此項研究的英國倫敦聖托馬斯醫院蒂 姆·斯佩克特(Tim Spector)教授說，“肥胖與抽煙導致氧負荷增大，這種損害的長期積累將使端粒受損。端粒被我們認為是加速衰老的標誌，也是罹患 心髒病、糖尿病、關節炎及其他疾病的原因。”

告訴你數據吧。苗條與肥胖者的端粒長短不同，造成8.8年生理年齡差距。與不抽煙者相比，抽煙者大約有4.6 年差距，每天抽一包煙者則是7.4年。如此看來，人們都說抽煙顯得讓人成熟，還真可以從科學上做點解釋哦！

2008年1月，斯佩克特教授發布另一項重磅研究成果。研究者調查了2401 位雙胞胎的運動水平，評估他們的端粒長度。他們發現，一周鍛煉超過3小時20分鍾人，其端粒同比最懶惰的人(一周鍛煉少於16分鍾)，長出200個核苷。 發表的《內科學檔案》上的論文稱，就生物學意義而言，經常久坐的人要比常運動的人“老”上10年。斯佩克特教授的研究，將端粒與衰老的關係提升至前所未有 的高度。也有科學家不同意他的看法，但值得肯定的是，端粒是解答衰老之謎的關鍵一環。

非常自然的問題隨之而來。如果能人為控製端粒長度，對其嚴格保護，是否能延緩 衰老呢？想法雖妙，科學家的答案是：一切遠非想象中那麽簡單。要知道，通過基因治療使細胞的端粒酶重獲活性，已具有現實可能性。端粒酶雖能“保得住” 端粒，進而使細胞永生化，但繼而衍變為腫瘤細胞可能性非常大。簡言之，端粒和端粒酶，與衰老有關，也與腫瘤(或癌症) 有關。在這兩者之間，你想要哪一種結果？因此，未來研究仍需“向深處著手”，加大端粒和端粒酶的基礎研究深度，尋找掌握相互之間的作用規律與關係。

催生癌症新療法

對正常細胞而言，增殖過程伴隨端粒的變短。也有例外存在，人體內有極少數細胞的端粒酶活性，因某些特定原因被激活後，能使端粒維持在一定長度，進而穩定了染色體。結果顯而易見，細胞長生不老，具有無限增殖而不死亡的能力。遺憾的是，它們正是腫瘤細胞。

一方麵，科學家寄望於穩定端粒長度，來延緩衰老。另一方麵，又必須抑製端粒酶的活性，去破壞端粒的穩定性，促使腫瘤細胞凋亡。矛盾相悖集中於此，端粒酶成為其中關鍵。換句話說，它集天使與魔鬼於一身。

端粒酶做天使時非常乖巧。例如，正常成年人幾乎所有細胞，端粒酶均處於休眠狀態。這意味著，任憑端粒不斷縮短，端粒酶不為所動，人走上不可避免的衰老道路。可在癌細胞裏，端粒酶轉身為魔鬼活躍異常，使癌細胞呈現出無限複製的能力。

緣何如此？諾獎得主布萊克本和格雷德曾在《端粒》一書中，做出這樣的推測：“ 一種解釋是，腫瘤細胞的端粒開始時喪失了一部分，但在潛伏期被端粒酶所複原。”有數據表明，約90%的癌細胞，都具有不斷增長的端粒與相對豐富的端粒酶。 因此，自端粒酶被發現開始，科學家就提出以抑製端粒酶活性為手段的基因療法，將是對付腫瘤的創新性療法，既具有廣譜性又有針對性。

端粒與端粒酶的研究，也正不斷縱向深入。去年8月底，《自然》雜誌發表美國費 城威斯達研究所的科學家的一項研究報告。研究者發現赤擬穀盜(Triboliumcastaneum)的端粒酶基因要比其他昆蟲短得多，成功構建其基因 後，將其在細菌體內進行了克隆，利用X射線結晶學方法，從而揭示了端粒酶關鍵部位。

這一成果有望為絕大部分的人類癌症提供安全的治療手段。研究者稱，“抗病毒藥 齊多夫定已被用於抵抗癌症，但療效有限。而端粒酶關鍵部位三維結構的揭示，將有助於回答這一問題。我們可以對它們進行修改，以便更有效地進行綁定，從而增 加藥物的效力。”端粒酶的發現者、今年諾貝爾獎得主伊麗莎白·布萊克本也予以積極評價：“該研究是邁向根本性理解端粒酶及其潛在的醫療應用的重要一步。”

端粒和端粒酶的發現，被授予諾貝爾生理學或醫學獎，當之無愧！有評論說，這“更多的是對細胞基本功能的重要研究的肯定”。其實，科學研究者像另類的上癮賭徒，他們沉迷於一方世界，在細胞裏找尋光亮華彩的“燈紅酒綠”。把生命的天書解謎，給後來者以啟迪。

或可預見，端粒和端粒酶的此番獲獎，將極大推動相關生命科學領域研究的蓬勃開展，它將有助於醫學三大難題的破解，分別是衰老、癌症和特定遺傳性疾病，至少是揭開了”冰山”之一角。