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新冠疫苗為何可能不防傳染?

(2020-12-05 07:07:49) 下一個

Pfizer和Moderna的疫苗,在英國已經被批準了,在其它國家也批準在即,其數據也公布了,專家基本上是首肯的。看來,在年底前全世界大規模使用的可能性很大,如果這兩個疫苗效果真的那麽好,估計明年年中,世界從疫情中恢複的可能性是很大的。

西方國家不像天朝,一個好事出來了,總有挑刺的。麵對挑刺,Pfizer和Moderna的發言人,都出來澄清了一些事。有個事,兩個公司都說了,疫苗不能保證感染者不被傳染,或傳染給別人,這是啥意思?

我的理解,這個疫苗是針對新冠病毒的S突起的,S突起上有可以結合到呼吸道上的ACE2受體,進入血液,再通過不同組織細胞上的ACE2受體,進入目標組織,引起傷害。S蛋白隻是進入的鑰匙,不是引起傷害的刀子。

Pfizer和Moderna的疫苗,是植入一段表達S蛋白的基因mRNA, 在體內表達出S蛋白的片斷,激起機體對此的免疫反應。理論上,活疫苗可以激起體液免疫(抗體)和細胞免疫,而滅活病毒僅可以激活體液免疫。不知這類新疫苗的情況如何,但針對S蛋白的中和抗體必須要形成,否則這個疫苗沒法上三期臨床的。

大多數抗體都是血溶性的,如IgM,IgG, 隻能對付血循環裏的新冠病毒。有一種IgA,是分泌於粘膜粘液中的,可以結合在呼吸道,消化道表麵的病毒。Pfizer和Moderna都這麽表態,說明它們的疫苗無法產生有效IgA。

因此,當一個人打了疫苗產生免疫後,再吸進病毒,由於在呼吸道表麵沒有IgA的保護,病毒仍然能夠進入體內,因此公司說疫苗不能保護被傳染。病毒進入血液後,會遭到抗體阻擊,但保留在呼吸道粘膜細胞內的病毒,仍然可以生存,甚至繁殖。此人呼出氣體中,仍然可能攜帶病毒,繼續傳染給別人,所以公司說不能防止傳染。

那是不是這個疫苗就沒用了呢?非也!病毒產生毒害,是通過血液傳到全身後引起的,血液中的抗體能大量消滅病毒,因此打了疫苗後,發生症狀的可能性減低了。而且,少量的粘膜細胞,並不能繁殖大量的病毒,慢慢的病毒就自然死亡了。

另外,要注意的是,打了疫苗並不等於保證產生免疫,這是個概率問題。Pfizer和Moderna報告的保護率都在94%以上,這是個統計學trick,就像美國大選前的民調一樣,並不等於實際上就是這樣。

我想象中的臨床試驗方法是這樣的:試驗組和安慰劑組暴露在同樣條件下,比較兩組的感染率,進行統計學分析,根據P值,如果隨機因素造成的概率<0.05,判斷為兩組有顯著差異。試驗組的感染率低,則為疫苗有效,有效率的差距>50%,可以上市。大多數治療藥物都是這樣做的,危害性不大的流感疫苗也是這樣做的,其前提是兩組試驗者要保證一致的暴露情況。這樣的設計,總例數隻需幾百人就可以了。

Pfizer公布的方法是這樣的: 招募到的受試者被隨機雙盲注射兩劑疫苗或安慰劑(間隔7天),然後就讓他們如常生活,並沒有強調不許自我防護。當其中出現確診的新冠病例到達164例時,或總例數到達44,000時,(看哪一個先到達),則終止試驗。按原計劃,在達到確診新冠數30,60,120例時要進行中期分析,但因技術原因無法進行。到11月份,總試驗例數達到了43,538例,已經接近44,000的終止指標時開始了中期分析,當時的確診新冠病人有94例,其中打疫苗隻有8例得病,因此得出保護率90%的結論。最後做完時,保護率增高到95%。Moderna的做法類似,隻是總例數是30,000人。

這樣做,有其無奈之處。新冠病毒是高度致命性病毒,倫理上不能要求受試者不進行自我保護,但客觀上,這樣做參試者的暴露情況是不一致的。於是,統計學出來說話了,理論上,當例數足夠大,而且兩組都是隨機取樣,那就能保證兩組的暴露情況是一致的。

科學的隨機不是閉上眼睛抓一把,這樣不是真正的隨機。隨機必須遵循科學的方法,比如抓老鼠,就得把所有老鼠編上號,用電腦隨機產生程序打出一串號,根據這些號選取相應的老鼠。否則,那些活躍的老鼠不容易抓到,而容易抓到的都是遲鈍老實的,統計結果就會出現偏差。

因此,在臨床試驗中,真正的隨機,是將全部人口編號,然後根據隨機號抽取分組。但實際上是無法這樣做的,試驗者必須是自願的,來的時候也不相同,這樣的隨機是很可疑的。這樣做出來的結果,雖說統計學過的去,但裏麵水分很大。

就從Pfizer數據來看,安慰劑組的感染率隻有 86/43538/2=0.39%, 瑞典無防護的自然感然率達到20%以上,懷俄明州的數據也有15%,本試驗群如按20%計算,安慰劑組的發病人數應在4000例以上,實際上隻有86例,應該是防護得很好,減少了40倍以上。這個設計的幹擾因素過強,比如做滅鼠劑在冬天的效果試驗,如果凍死的比藥死的多,那滅鼠劑的結果就很不準確了。這個臨床試驗中的受試者自我防護作用和疫苗具有同樣甚至更強的功效,不去除防護這個強幹擾因素,是無法得出準確結論的,就像照相,原圖不行,再是PS也不濟。感覺這個試驗中的統計學就像PS,成了事實上的虎人工具。

但因為每個試驗者都應該測定了中和抗體,那是客觀指標。有了客觀指標,再加勉強過得去的臨床統計學治療,也就可以了。再說,臨床試驗中那些得了病的一定是受到有效病毒暴露了,因此在他們中間是否接種疫苗而造成的感染率不同,確實具有一定的意義,但我覺得這不是真正意義上的統計學顯著差異,而隻是算術差異。這裏的95%有效率,並不等同於統計學上的95%有效率。

不管怎麽樣,我們現在至少在不到一年的時間內完成了以前需要十年以上努力才可能完成的偉大成就,給世界帶來了光明,這是科學的勝利,有點瑕疵,不足以道也!

 

 

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閱讀 ()評論 (28)
評論
gushen 回複 悄悄話 兩個公司都說疫苗不能保證感染者不被傳染,或傳染給別人,我理解主要原因是兩個公司都沒有做這方麵的臨床實驗,所以不能下結論。而要做這方麵的臨床實試驗,因為難度加大,時間也會拖得更長。在疫情緊急的情況下,這種試驗不是show stopper。
gushen 回複 悄悄話 疫苗的測試很難複製自然的感染環境。願意參加疫苗試驗的應該是比較注意防護的。而在自然環境中感染的應該以年輕人居多。按自然感染的人群(年齡,身體狀況等)來分配參加試驗的人,又不一定有效。
gushen 回複 悄悄話 回複 '蔣金幗' 的評論 : 歐洲人做的壞事還少嗎?兩次世界大戰,屠殺猶太人,八國聯軍,不都是歐洲人幹的?
蔣金幗 回複 悄悄話 一句話,美國的是最好的?要是這樣的理論成立的話,怎麽歐洲人從來不會說美國好呢?中國人不說美國好,那是理所當然的。美國做的壞事的確太多了,沒什麽好說的。
朱頭山 回複 悄悄話 回複 '4657238' 的評論 : 是IgA,不是IgD,幾年前擔任過測試疫苗Immunogenesis的scientist,記憶有誤。謝謝指正
4657238 回複 悄悄話 您是專業搞免疫的,還是讀了幾篇科普文就總結了一下?我學醫的,學免疫的時候沒學過IgD, 剛去讀了點文獻,和你說的不一樣呀。IgD是和IgM一起 initiate 免疫反應的,說是存在於體液裏,沒看見哪兒說隻有在呼吸道上皮。又不是IgA。而且說作用還不清楚。
朱頭山 回複 悄悄話 回複 '溪畔竹吟' 的評論 : 群總感然率,不是已測核酸陽性率。由於臨床試驗者每個人都測核酸和抗體的,其報告數就是實際感染數。但各州測定陽性率隻是報告數,但實際感染總數隻能估算。
朱頭山 回複 悄悄話 回複 '溪畔竹吟' 的評論 :我找不到瑞典的那篇了,這裏有篇關於紐約根據血清抽樣估算總體微25%感染率的文章 https://www.cnbc.com/2020/06/30/roughly-25percent-of-new-york-city-has-probably-been-infected-with-coronavirus-dr-scott-gottlieb-says.html
溪畔竹吟 回複 悄悄話 https://www.worldometers.info/coronavirus/
溪畔竹吟 回複 悄悄話 https://blog.wenxuecity.com/myblog/70246/202012/4554.html
溪畔竹吟 回複 悄悄話 不知道瑞典的自然感染率20%的數據從哪裏來,瑞典不做大量檢測,按worldometers 的數據目前隻有2.7% (美國4.5%),實際數字可能高點。考慮到第二波感染人數較多,而三期已經做了一段時間,防護意識對試驗的關聯性遠比文中的最字小。我所在的州被測者的陽性率也遠小於20%(2-10%之間)
朱頭山 回複 悄悄話 回複 '溪畔竹吟' 的評論 : 我同意疫苗組和安慰劑組可以認為暴露程度一致,但二者的暴露程度比自然人群至少要差40倍!這相當於物理學中的理想狀態,和現實狀態相差很遠,得出的結論也隻能是理論上的,
溪畔竹吟 回複 悄悄話 謝謝科普!但不認同關於統計學裏麵水分很大的論述,因為有效性是和對照組比較而不是和自然感然人群比較。對照組和疫苗組的人因為隨機防護意識方麵應該差別不大。
朱頭山 回複 悄悄話 還有,關於滅活疫苗產生的抗體,不見得是抗S蛋白的,不知道有關公司是怎麽測定中和抗體的。滅活病毒的缺點包括:肯定不能激發細胞免疫;不一定能激發中和抗體:ADA;製作比較麻煩,還得防止生產中的擴散;滅活不好的話還成了傳染原等。但優點也是有的,人類對此類疫苗比較了解了,還可能帶來其它好處,MMR疫苗廣泛接種後,好多意想不到的的疾病都絕跡了,雖然機理不明。
朱頭山 回複 悄悄話 回複 '笑薇.' 的評論 : 我知道抗霍亂的疫苗是能產生強大的IgD,但大多數隻能產生IgG.我不太了解乙肝疫苗,但乙肝是通過體液傳染,疫苗應該既能抗病也能抗傳染。
我住長江邊 回複 悄悄話 嚴格的講,就像所有藥物一樣,新冠疫苗不能百分之百保證接種者完全免疫。比如某一個成功的抗癌藥物不能保證治好一種癌症,患者就不用它,當然不會。如果這疫苗能保護大多數接種者的安全,就算非常成功了。世上沒有一個藥物是百分之百成功的
笑薇. 回複 悄悄話 那些肝炎疫苗也是不prevent getting sick 嗎?那麽,帶菌者到底是有病還是沒病? 需不需要治療? 傳染不傳染?
笑薇. 回複 悄悄話 讀了幾篇英語的報道,包括Fauci的解釋。明白了,疫苗隻是prevent to get illness, 卻不能預防感染。沒有illness的症狀也會減少傳播機會。看來戴口罩是個長期任務。
笑薇. 回複 悄悄話 "...疫苗不能保證感染者不被傳染,或傳染給別人,..." 疫苗的作用何在?
清漪園 回複 悄悄話 好紮心呀,我還盼著打了疫苗去Gym遊泳呢。如果疫苗不能保證接種者不被傳染,或傳染別人,那還是啥子疫苗呀?
老天真 回複 悄悄話 目前的實驗結果,隻反映了三個月的保護作用。所以,兩家公司都對mRNA疫苗能否誘導長期免疫,不知可否。長期免疫更重要,因為美國這樣的人口大國,要實施對70%的人口接種疫苗,至少要一年的時間。所以,需要疫苗提供6-9個月以上的免疫保護,才真正有意義。

還有,mRNA疫苗是否會誘發依賴抗體的病情加重(ADE)作用,兩家公司都未提及。對滅活疫苗來說,人們確有對ADE的擔心。而觀察ADE,需要一定數目的再次感染者。

現在,英國願意首先大規模地使用mRNA疫苗,也算是一場大規模的“臨床試驗”吧。即使十分之一的英國人口接種,那也是六百六十萬人。觀察接種後半年的結果,對保護作用和副作用的了解,就更全麵了。
朱頭山 回複 悄悄話 回複 'portfolio' 的評論 : 謝謝你的指正。不過這並不影響結論,抗體隻能在血中結合S突起從而消滅新冠病毒,在呼吸道上粘膜上無法消滅病毒,也無法阻製病毒的進入。
portfolio 回複 悄悄話 你的理解是錯誤的。新冠病毒的S突起上,沒有ACE2蛋白。
ACE2,全稱為血管緊張素轉化酶2,可以水解血管緊張素II,有降壓功能,是人體內一種參與血壓調節的蛋白。ACE2與ACE相拮抗,後者合成血管緊張素II,有強烈的升壓功能。
ACE2在肺、心髒、腎髒和腸道廣泛存在,其本身就是細胞膜上受體。新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵在於冠狀病毒的S蛋白與人體ACE2 蛋白的結合。準確地說,是S蛋白“劫持”了原本是控製血壓的ACE2,通過與它的結合入侵人體。
ACE2在高血壓人群中顯著增高,所以,高血壓是冠狀病毒感染的第一危險因子。
朱頭山 回複 悄悄話 回複 '石油附中啊' 的評論 : 應該是這個道理
石油附中啊 回複 悄悄話 謝謝。就是說,即使打了疫苗,口罩該戴還是接著戴吧。也沒什麽不好的。
朱頭山 回複 悄悄話 回複 'RainyDay4321' 的評論 : 是這個意思,上了棒就不能改了。應該是“疫苗不能保證接種者不被傳染,或傳染別人的意思”。謝謝指正!
RainyDay4321 回複 悄悄話 好文,頂!之前一直對參加的誌願者的自我保護措施在疫苗臨床試驗中所起的作用有疑惑,博主幽默,講的生動形象。沒懂文中"疫苗不能保證感染者不被傳染,或傳染給別人"這句?覺得這裏應是疫苗不能保證接種者不被傳染,或傳染別人的意思。
webyoung 回複 悄悄話 這科普寫得很好,很詳細!
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