新冠肺炎口服藥莫諾皮拉韋到半夏素擬設

[自然科學] 新冠肺炎口服藥莫諾皮拉韋到半夏素擬設 
新冠肺炎口服藥莫諾皮拉韋到半夏素擬設
       ──讀《深度 | 新冠口服藥馬上來了》
      汪帆一
摘要：從新冠肺炎口服藥“莫諾皮拉韋”到最早用於治療前列腺癌和轉移性乳腺癌的有關雄激素性脫發與新冠發病機理具有潛在關聯性的“普克魯胺”研究的延伸，是四川綿陽市三台縣和鹽亭縣的涪江及梓江等流域，生長的野生半夏藥材，也類似重慶酉陽縣大山裏的黃花蒿和大頭黃花蒿抗瘧疾效果更好一樣──這些地方的半夏藥材和其他地方不同，也許由於生長的環境土壤、地理位置、氣候、能吸收到的化學成分等不同，自然進化演變出的類似分子生物折迭球蛋白質，折迭結構也許也有多種角度和不同方法的差別。
關鍵詞：新冠口服藥、半夏素、雙盲研究、生物安全
【0、引言】
2021年9月28日上海“觀察者”網，轉載發表《紐約時間》華人資訊網主筆詹涓（大霧攔江）的文章：《深度 | 新冠口服藥馬上來了》。其中說：2021年6月44歲的米蘭達·凱利檢出了新冠陽性，在確診當天她的病情迅速惡化，由於呼吸困難，她被送去了急診室。
凱利是一名注冊護士助理，患有糖尿病和高血壓。隨後她46歲的丈夫喬也被確診為陽性。焦慮和恐慌的還有家裏五個十幾歲的孩子，擔心沒人照顧。於是同意參加住家附近的美國西雅圖的弗雷德·哈欽森癌症研究中心組織的一項跨國研究──旨在測試一種專門新冠的抗病毒藥物。參加試驗者服藥：每天吃兩次，每次四粒。但並不被告知參試者分到的是活性藥物還是安慰劑？但一周之內凱利夫婦的症狀有所好轉。不到兩周，他們痊愈了。
凱利說：“我不知道我們是否得到了真正的藥物，但我感覺我們應該是分進了測試組。考慮到我的各種病史，再加上剛剛確診時我病得那麽重，我覺得康複得非常快。”凱利夫婦可能為全球對抗新冠疫情做出了貢獻──如果說，去年的抗疫重點是開發疫苗，那麽今年很多研究的重點就是生產新的抗病毒藥物來對抗這種已奪去450多萬人生命的疾病。疫苗的目的是預防感染，但它們隻是抗擊新冠病毒所需武器的一部分。而一種可以減輕症狀、加快康複並可在家服用的藥片，將是一項重大進展，它能減輕醫院的負擔，同時有望進一步降低新冠的重症率和死亡率。
凱利夫婦在西雅圖參加的是，德國製藥巨頭默克公司和它的美國合作夥伴等開發的一種名為莫諾皮拉韋（Molnupiravir）的藥物。
那麽“莫諾皮拉韋”口服片藥，與我國中藥抗新冠肺炎疫情的“連花清瘟配方、板藍根配方”等口服藥有什麽不同呢？生物安全關乎人民生命健康，關乎中華民族永續發展，也是影響乃至重塑世界格局的重要力量。傳統生物安全問題和新型生物安全風險相互疊加，境外生物威脅和內部生物風險交織並存，要加強對抗微生物藥物使用和殘留的實驗樣本、實驗動物、實驗活動廢棄物的管理。要說的隻是，中藥抗新冠肺炎等口服藥，都公布有主要采用的材料名稱。而“莫諾皮拉韋”沒有，它主要公布的是一些治療新冠肺炎病毒的科學大原理。
原因也許如《21世紀新物理》一書“第五部分行動中科學”中所說：物理學的基本思想應用於生物分子學研究，不僅是近代物理學的主要生長領域之一，同時也進一步顯示出物理學原理對理解大自然的基礎作用。物理學最終支配生命組織中的過程，在這個意義上，物理學是認知醫學的基礎。這一領域的跨學科特性意味著，除去物理學家、生物學家以及醫學研究者之外，還必須對相關生物問題有透徹的理解。不過由於與生物相關研究的極端複雜性，即使在解決這些問題上取得一點小進展，也會帶來大的收益。人們有可能製備出用於刻模、藥物的化學封裝及傳遞的結實的聚合物納米結構細管。但隨著人類基因組的揭示和蛋白質組時代的出現，生物物理學界目前仍受到闡明大量相互作用蛋白的結構與功能這個任務的挑戰。
【1、莫諾皮拉韋治療原理點滴】
早在2021年3月8日新華社北京新媒體專電就有報道，由德國製藥公司默克公司與美國裏奇巴克生物醫藥公司，合作研發的新冠病毒口服藥“莫那比拉韋”有望成為醫治新冠肺炎患者的特效藥。
報道稱，今年1月默克公司停止對兩種新冠候選疫苗進行研究，同時繼續對兩種治療新冠肺炎的藥物進行研究，其中就包括“莫那比拉韋”的藥物。這一藥物的Ⅱa階段試驗──一種產品要經過3個階段的藥物試驗後，才能獲得批準上市──是在202名出現新冠肺炎症狀的非住院患者中進行的。對於季節性流感，醫生有時會開出像達菲和瑞樂沙之類的口服抗病毒藥物，但研究人員尚未找到能對抗新冠病毒的類似藥物。這項研究的首席研究員、北卡羅來納大學醫學教授威廉•菲舍爾說：“如果得到進一步研究的支持，在新冠病毒持續在全球傳播和發展的情況下，這款藥物可使中度到重度新冠肺炎住院患者，死亡或出現呼吸道問題的風險降低50%以上”。
那麽“莫諾皮拉韋”新冠口服藥對變種有效的治療原理，簡要地說到底是什麽？默克藥廠傳染病和疫苗負責人格羅布勒說，由於“莫諾皮拉韋”針對的不是定義了變種之間區別的刺突蛋白，這種藥物應該在新冠病毒繼續進化的過程中同樣有效。據介紹，“莫諾皮拉韋”的目標是病毒自我複製所必需的聚合酶，它的工作原理是在病毒的遺傳密碼中引入錯誤，讓其無法複製。
新華社的報道說：體外和臨床數據均表明，刺突蛋白突變不會影響“莫諾皮拉韋”的抗病毒活性，並表明“莫諾皮拉韋”具有治療SARS-CoV-2變種的潛力，特別是在初期即接受治療時。實驗中的“莫諾皮拉韋”可望治療在家的患者，有部分病毒專家形容，其角色類似是治療流行感冒的特敏福（Tamiflu）。有別於其他藥物攻擊病毒表麵的刺突蛋白，“莫諾皮拉韋”可攻擊新冠病毒內部用於自我繁衍的部分，從而抑製病毒繼續增生。
北京同仁堂洛杉磯醫療中心的任麗萍醫師認為，這一年來新冠病毒之所以這麽嚴重，主要原因就是沒有藥物能夠盡早治療。如果有口服藥出現，就能把新冠病毒扼殺在搖籃裏，患者就不會出現像現在這麽嚴重的症狀，民眾也不會那麽恐慌──新冠疫情爆發一年多以來，外國政府授權的藥物隻有瑞德西韋，治療方法非常有限，因為瑞德西韋在早期使用效果非常好，但因為它是靜脈注射藥，需要到醫院等固定場所使用。加上很多新冠患者早期無症狀，往往檢查出來已經不屬於早期感染階段。
“莫諾皮拉韋”去年5月開始研發，主要針對治療流感病毒。後來發現對抑製新冠病毒有效。“莫諾皮拉韋”這款口服抗病毒藥，它與其它針對新冠病毒藥物的靶向不同，像瑞德西韋等藥物針對的是病毒表麵刺突上的S蛋白，而“莫諾皮拉韋”是攻擊病毒用以複製的那部分。最重要的是，這是一款口服劑，人們可以在家服用該藥，一個療程隻有5天，以目前的試驗結果來看，效果顯著──“莫諾皮拉韋”口服藥，通過阻斷病毒的複製來降低病毒濃度，動物試驗證明可以在24小時之內殺死病毒。口服藥臨床使用非常方便，醫師開處方後，患者在家就可以服用。
【2、新冠口服藥莫諾皮拉韋到半夏素片從何說起】
2021年9月25日在北京中關村舉辦的第二屆全球科學與生命健康平行論壇上，中科院院士、中國疾病預防控製中心主任高福教授說：“雖然新冠病毒被叫做COVID-19，但很可能20年前、30年前甚至50年前它已經在某個地方藏匿著”。
那麽是否可能20年前、30年前甚至50年前某個地方，已經開始琢磨新冠病毒口服藥和經驗的儲備呢？最近的報道是，2021年7月中旬，南美洲國家巴拉圭國家公共衛生和社會福利部正式授予“普克魯胺”緊急使用授權，用於醫院係統新冠住院患者的治療。
開拓藥業創始人、董事長童友之博士在接受媒體采訪時介紹，去年新冠疫情發生後，開拓藥業與蘇州大學的研究者在討論中發現一個很有意思的現象，當時新冠患者男性居多，而且發病相對較重，女性發病少且症狀較輕，而且小朋友患病較少。於是他們猜想，雄激素水平與新冠疾病進展之間可能存在某種聯係。
在2020年2月開拓藥業與蘇州大學，收集了1339例新冠患者的臨床數據，對背後的機製進行分析。這項臨床前研究發現，“普克魯胺”作為雄激素受體拮抗劑，能夠降低新冠病毒進入人體宿主細胞的兩個關鍵蛋白ACE2和TMPRSS2的表達。而去年6月美國布朗大學教授、Applied Biology公司的Andy Goren博士，發表了有關雄激素性脫發與新冠發病機理具有潛在關聯性的研究結果，也為早期藥物幹預新冠治療提供科學依據。在7月6日世界衛生組織更新的新冠患者護理指南，已將白細胞介素-6受體拮抗劑納入可使用藥物名單。這是世衛組織自2020年9月推薦使用皮質類固醇以來，再次確認對治療新冠有效的藥物。世衛組織推薦同時使用白細胞介素-6拮抗劑和皮質類固醇治療新冠重症患者，可以降低死亡風險。

那什麽是“普克魯胺”？對新冠病毒治療有效嗎？巴拉圭醫院首家使用的“普克魯胺”口服片，是抗雄性激素劑，其作用機製為：與前列腺癌細胞內的雄性荷爾蒙受體結合, 影響睾酮對受體的激活作用，最早用於治療前列腺癌和轉移性乳腺癌。白細胞介素-6是由人體所分泌的一種功能廣泛的細胞因子，通過與受體相結合，對免疫係統、神經係統、細胞生長和新陳代謝進行調節，同時也參與炎症反應和發熱反應，並與類風濕性關節炎等多種自體免疫性疾病、多發性骨髓瘤，以及前列腺癌的發病機理和病程密切相關。
再說“莫諾皮拉韋”是一款RNA聚合酶抑製劑，為核苷類似物N4-羥基胞苷(NHC)的口服前體藥物，口服進入血液後代謝生成NHC，病毒的RNA聚合酶會錯誤使用NHC-三磷酸，而不使用三磷酸胞苷或三磷酸尿苷作為催化底物。NHC會使病毒RNA複製摻入大量A和G，從而導致RNA產物發生突變。包含誘變產物的RdRp-RNA複合物的結構分析表明，NHC可以與RdRp活性中心的G或A形成穩定的堿基對，從而使該藥物逃避校對並讓病毒合成突變的RNA。這種兩步誘變機製可能適用於各種病毒聚合酶，因此“莫諾皮拉韋”可能具有廣譜抗RNA病毒的活性。美國II期臨床試驗顯示：給藥第5天，在有症狀的非住院患者中，“莫諾皮拉韋”組患者咽拭子樣本病毒傳染力為0.85%(1/117)，安慰組為11.1%(6/54)。
2021年4月15日默克決定，推進800mgBID劑量“莫諾皮拉韋”在治療輕中度COVID-19患者的III期雙盲研究。但默克已經放棄針對住院重症患者的II期試驗。此前市場認為該藥物可能存在的基因毒性，可能是阻礙該款藥物上市的障礙，但通過目前的臨床數控看，相關副作用在可接受範圍內。從“莫諾皮拉韋”到最早用於治療前列腺癌和轉移性乳腺癌的有關雄激素性脫發與新冠發病機理具有潛在關聯性的“普克魯胺”研究的延伸，是四川綿陽市三台縣和鹽亭縣的涪江及梓江等流域，生長的野生半夏藥材，也類似重慶酉陽縣大山裏的黃花蒿和大頭黃花蒿抗瘧疾效果更好一樣──這些地方的半夏藥材和其他地方不同，也許由於生長的環境土壤、地理位置、氣候、能吸收到的化學成分等不同，自然進化演變出的類似分子生物折迭球蛋白質，折迭結構也許也有多種角度和不同方法的差別。
1971年中國從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過氧基團的倍半萜內酯類化合物，其中青蒿素化學結構的確定，是天然藥物化學中十分重要的一環。屠呦呦提出用乙醚的沸點為34.6 度提取青蒿素，提取物抗瘧作用率達95%到100%。青蒿素及其衍生物是惡性瘧原蟲磷脂酰肌醇-3-激酶的強效抑製劑。青蒿素分子式為C15H22O5，相對分子質量282.34。而為了找到有效治療新冠肺炎的藥物，青蒿素複方藥物能用於新冠肺炎的治療嗎？
有人說，這隻存在理論可能──青蒿素類藥物在抗炎和免疫調節作用等方麵，均有體現。這主要是通過抑製致病性T細胞活化，抑製B細胞活化和抗體產生，以及擴大調節性T細胞來進行的。關於青蒿素用於係統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎以及關於免疫調節的研究，基本都是動物研究，還沒有在人體身上得到驗證。目前圍繞青蒿素複方藥物治療新冠肺炎的臨床應用，正在積極開展聯合研究中。這對中藥連花清瘟產品等中成藥，有輔助治療新冠的作用──不像以前隻是憑著經驗認為有用，而是通過建立動物模型、有了細胞係，用冠狀病毒感染後對中藥進行篩選，經曆基礎研究到臨床試驗轉化的進步。
治療瘧疾的青蒿素是否可以“一藥兩用”，這不但要看轉陰率，還必須全方位進行基因觀察，臨床上證實有效才能走出去。由此，防治新冠肺炎病毒中藥裏，也出現類似青蒿素擬設“半夏素”的聯係──咳嗽作為一種古老疾病的記載，中華民族已有4000 多年曆史──半夏厚樸湯，是張仲景在《金匱要略》中治療梅核氣的，原文是：“婦人咽中如有炙臠，半夏厚樸湯主之”。這裏的炙臠，就是說咽喉中像有一塊烤肉，吞之不下，吐之不出，堵塞在咽喉部位，就類似於現在所說的梅核氣。這個病人自覺痰粘難出，也是如有炙臠的意思。
引起“莫諾皮拉韋”到半夏素片擬設話題，還有我們注意的是有一件事。我們的一個朋友叫趙光榮，他是1965年考上北京石油學院的，畢業分配在新疆油田工作。他愛人叫張秀華，是鹽亭三星鄉人，與趙光榮結婚後也到了新疆油田工作。他們夫婦退休後，從新疆回綿陽安家。四五年前有一次我們一些朋友到他們家作客，張秀華告訴大家，不久前她得的咳嗽毛病才治好。一問，她說吃的是“半夏止咳糖漿”。原來一年前，她得了咳嗽的毛病，找遍綿陽和成都的醫院，花了兩萬多元錢，都沒有治好。有朋友告訴她，吃“半夏止咳糖漿”試試。果然她花了20多元錢，不到半個月時間，咳嗽毛病就治住了。大家都感到驚奇。一些人聽了決定也試試──因為極少的時候也會遇到咳半聲嗽。到綿陽老百姓藥房，三台的太極集團出廠的“半夏止咳糖漿”才9元錢一瓶，就買來，有時想咳嗽時，就喝它兩口（瓶上標注的約一小格），半年時間確實感到有效果。
當然也有人推薦給別的熟人──當時她咳嗽的毛病很厲害，但她吃後的效果不如張秀華，後來還是吃西藥治住的。一年多後，我們再到綿陽藥房去買三台的“半夏止咳糖漿”，已買到18元多一瓶，品牌不僅有太極集團三台的，也有太極集團南充出廠的。事情過後，我們一直在想，中醫藥治病是科學的，它辨證論治，論述的人體生理、病理，以及疾病的診斷、治療和預防等，有著一套完整的理法方藥。並且針對患者的細致，有的要結合當地的氣候、物候，以及臨床時辰，“寒熱、陰陽、表裏、虛實”，醫生通過四診擬定不同證型的治療藥物，和治療反饋不斷調整用藥，使藥物適應於不同個體，以期達到最好療效。這實際類似一種“大數據、雲計算”的信息技術（IT）。它需要醫生個人，要有豐富的實踐經驗和更多專業知識。
從2020年以來醫治新冠肺炎病毒暴露其能掩蓋的弱點看，目前的疫苗會將滅活新冠病毒或者它的刺突蛋白引入體，觸發抗體的產生，但是刺突蛋白的關鍵部分，即負責附著細胞的受體結合域（RBD），通常隱藏在較大蛋白質的折疊中，這使得免疫係統很難發現RBD，並產生抗體。現在，疫苗設計者已經分離出RBD，並將其連接到一種合成的納米顆粒上。這似乎能產生強大的抗體反應。
因為未來疫苗的起點設計蛋白在當下，已經有一種全新概念的疫苗正以意想不到的速度出現──它不再使用天然蛋白的組分激活免疫係統，而是將人工設計蛋白用作免疫原。理解和還原蛋白質結構原本是研發這類疫苗的最大阻礙，但人工智能的崛起一舉打破了這一壁壘。在可預見的時間內，更高效、安全和廉價的疫苗很可能出現在每個人身邊的診所中。至少，基於此技術的新冠疫苗和藥劑已經在路上。
例如，利用某些蛋白質在空間上的排列特性，還可以讓蛋白組裝成空心籠子的形狀，這種結構或材料稱為蛋白籠。籠子中間可以包裝DNA和RNA，可以做蛋白分選，或者把藥物分子包裹在裏麵，稱為蛋白籠形結構。實際上，病毒就可以看成是一種天然的蛋白籠子，蛋白構成外殼，裏麵圈著核酸。可以想象到的任何材料，理論上都可以用蛋白來做。而且用蛋白這種生物大分子製造的材料，有時會比常規材料特性更優，比如生物兼容性好、易於通過化學修飾改變其特性等。
又如設計環狀多肽不太受氨基酸側鏈的限製，可以在環狀的側鏈上進行很多改造，引入多種非天然氨基酸，設計一個非天然氨基酸基團，這個基團可以特異性地結合到組蛋白去乙酰化酶（HDAC，是一類重要的染色體結構修飾酶，也是藥物靶點）的催化活性位點上。相當於有一個樁子，這個樁子可作為藥物的前體，繼續延伸。延伸出來的多肽可以提供更好的選擇特異性，因為多肽可以和蛋白其他地方形成相互作用，進一步提升結合的特異性。加了非天然氨基酸之後，可以實現原來無法實現的功能，這是引入非天然氨基酸的比較好的地方。
【3、三台半夏與治新冠肺炎病毒口服藥擬設】
具有抗病毒肽活性的擬設定製分子半夏素，研究多種擬肽候選物之間不同的分子特征如何？以及為什麽會影響抗病毒活性和選擇性？擬設半夏素為定製醫治冠肺炎病毒的藥物，即擬設半夏素蛋白質納米顆粒是一種核苷類似物前體，是一種廣譜抗病毒藥。半夏素會被細胞代謝成一種三磷酸核苷，半夏素產生的核苷酸類似物是能夠被RNA依賴的RNA聚合酶識別的聚合酶。因為冠狀病毒的複製機理是：
A、冠狀病毒要通過表麵上的S蛋白，與宿主細胞上的受體結合，這樣才能進入細胞。人體的免疫係統發揮作用，就是製造病毒結合性抗體，阻止冠狀病毒進入人體細胞。
B、冠狀病毒進入人體細胞之後，它首先要進行病毒蛋白的合成和剪切，然後複製出下一代的病毒RNA，這一階段病毒要用到病毒蛋白酶來幫助自己合成剪切蛋白，這是可以利用來設計抗病毒藥物的第一個關鍵點。
C、母病毒將自己的RNA序列信息轉錄到下一代病毒，然後形成完整的病毒，再釋放到人體細胞外部。這一階段病毒要利用RNA複製酶來完成轉錄和複製RNA的使命，這是可以利用來設計抗病毒藥物的第二個關鍵點。所以半夏素擬設定製之初，是要阻斷新冠肺炎病毒的RNA複製酶發揮作用。因此半夏素在細胞中要能表現出體外活性；與病毒蛋白酶抑製劑相比，半夏素可能不容易產生耐藥性。
這裏聚合酶是RNA自我複製時候的酶，對新冠病毒這樣的RNA病毒來說，經聚合酶完成RNA的複製，就是繁殖的核心。
如果類似於半夏素代謝生成的三磷酸核苷，被聚合酶當作一個普普通通的核苷酸，加入了RNA鏈，但假的RNA複製，會卡住進行不下去，病毒的繁殖就停止了──這是理想的情況──半夏素競爭，主要是三磷酸腺苷（ATP），但不同的聚合酶對它的選擇性不一樣。
如人線粒體聚合酶的選擇性就非常強，是不是放半夏素就能馬上中止RNA鏈延長，就得看病毒本身的聚合酶對半夏素代謝生成的三磷酸核苷的識別度的高低。如果被識別出來，就會停止病毒複製。
這裏缺點在於核苷類似物類的抗病毒藥，有一個普遍的弱點，它們依賴酶的識別，但病毒又變異得很快，萬一酶變異了不識別它們了就會產生耐藥性。這時候在原來的基礎上，再搞結構改造做個新的藥物很麻煩──這類藥，有一個研究思路，是用天然的核苷做結構改造。
擬設半夏素定製的時候就是想這樣改的，左邊是一種天然有細胞毒性的核苷，右邊是半夏素；可以看到主要差別，在堿基和核糖鏈接的碳氮鍵上，半夏素改成了碳碳鍵，加了個氰基。
以前做結構改造，都不考慮這個1號位的，給它加基團，就特別不穩定──堿基和糖很容易就分，而碳碳鍵很穩定，而R基裏麵氰基抗病毒效果最好。2019年12月以來，全球多地出現新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病例，且數量激增，疫情嚴峻。這時的“需求”和“市場”驅動，還不是科技驅動，不需要太多頂級的分子生物結構化學研究型人才，但關鍵的是生產出來的醫治冠肺炎病毒的藥物能緩解疫情；能賣出去，就可以擴大再生產，甚至產業升級。國內中醫藥參與了疫情防控，效果確實也彰顯了中醫藥的獨特優勢。
COVID-19重症症狀，與中醫胸痹症極為吻合。而半夏素也是治療胸痹症的要藥。該方或其化裁方，在多地新冠肺炎診療方案，也曾被推薦過，中西醫結合也治愈過多名新冠肺炎重症患者。
以上擬設半夏素為定製醫治冠肺炎病毒的藥物，主要是對它的現代藥理作用進行分析，為其防治COVID-19提供理論依據，為未來治療COVID-19提供臨床參考──盡管充滿定製分子的未來超出人們的想象，但就像納米顆粒新蛋白質本身會自發折疊一樣，我們祝願充滿這類分子的一天會順勢而來。針對新冠肺炎病毒，擬設定製分子半夏素合成肽模擬物，成為可對抗新冠肺炎病毒之一的藥品，原理之一是類肽類，刺穿病毒的保護層，導致其分解和失活。
除了抗體和白細胞外，免疫係統還使用肽類來對抗其他病原體和病毒──合成肽類，可以加強這種防禦，但不會在體內持續很長時間，因此應研究開發穩定的肽模擬物。擬設如果實驗能成功治療新冠肺炎病毒感染的動物，這些小合成分子結果的擬肽類的模擬物是半夏素，是否可能以治愈或預防COVID-19多種感染呢？
抗菌肽是機體天然免疫的重要組成部分，經絲氨酸蛋白酶3切割產生有活性的LL-37表達，其活性作用受到體內、體外多種因素的影響。LL-37除了直接殺菌作用外,還能調節免疫和炎症介質的釋放、引起免疫細胞分化及趨化、傷口愈合、細胞因子和組氨酸釋放、中和內毒素和抗腫瘤。在體內，諸如LL-37之類的抗菌肽，有助於控製病毒、細菌、真菌、癌細胞甚至寄生蟲。
但是肽類物質會被酶迅速清除，因此它們不是理想的候選藥物。相反，稱為類肽類的更小、更穩定的分子中，模擬LL-37的關鍵生物物理特性類肽類，很容易製造，而且與肽類不同，它們不會被酶迅速降解，因此它們的使用劑量要低得多。肽類由氨基酸的短序列組成，側鏈與分子骨架中的碳原子相連，這種結構很容易被酶分解。
在擬肽中，側鏈與分子骨架中的氮原子相連，形成抵抗酶解的結構。與其他類型的肽模擬物不同，它們需要費力的、多步驟的有機化學來生產；使用自動合成儀和現成的化學品製造擬肽既簡單又便宜，製作擬肽類化合物幾乎就像在麵包機中製作麵包一樣。
擬設以半夏素開發擬肽作為臨床候選物來預防或治療病毒感染的擬肽序列，被設計為比以前的版本對人的毒性更小。在實驗室培養皿中，這些化合物滅活了導致 COVID-19 的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒。進行額外的實驗，以確認在小鼠中測試擬肽對新冠肺炎病毒感染涉及整個身體，通過靜脈注射進行這項測試，並觀察向肺部的輸送情況。在針對流感、感冒病毒以及乙型和丙型肝炎的實驗室培養皿研究中，取得的結果在體外研究中，發現其中兩種擬肽是迄今為止針對中東呼吸綜合征和較早的 SARS 冠狀病毒鑒定出的最有效的抗病毒藥物。其他實驗室在測試擬肽作為氣道和腸道的抗真菌劑，以及隱形眼鏡、導管和植入的髖關節和膝關節的抗感染塗層，這些廣譜化合物的工作原理，似乎它們刺穿並破壞病毒包膜，並與病毒的RNA或DNA 結合。這種多管齊下的機製，具有滅活病毒的優勢。
這與標準抗病毒藥物不同，後者會減慢病毒複製但仍允許病毒感染細胞。它還降低了病原體產生耐藥性的可能性。如果成功，可以使用擬肽作為預防措施。例如在航空旅行之前，保護乘客免受 COVID-19 的侵害。然而能有效治療這些感染的抗嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒的藥物很少。開發抗病毒藥物的標準方法，包括識別獨特的病毒靶標，然後設計針對該靶標的藥劑。抗菌肽 (AMP) 是潛在抗病毒藥物的新來源，已顯示抗菌肽通過破壞病毒包膜使許多不同的包膜病毒失活。然而抗菌肽作為抗菌療法的臨床開發，受到許多因素的阻礙，特別是它們作為肽類物質的酶不穩定結構。
檢查擬設半夏素定製AMPs的擬肽模擬物的抗病毒潛力，這些擬肽具有對蛋白酶不敏感的獨特優勢，並且還表現出更高的生物利用度和穩定性。冷凍電鏡可視化顯示病毒包膜破壞，類似於AMPs對其他病毒的活性所觀察到的破壞。這些結果表明共同的或仿生的機製，可能是由於病毒包膜和宿主細胞膜的磷脂頭基組成之間的差異，因此這類擬設半夏素定製分子的廣譜抗病毒藥物，也許作為安全有潛力。
【4、三台半夏的過去與現在】
在新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案中，中成藥和中藥湯劑裏很多用到了半夏這味藥──半夏奇異，是像放大的“新冠肺炎病毒”模型，中醫藥工作者們都知道這是一味有毒的化痰藥，多炮製後應用，有法半夏、清半夏、薑半夏等品種。
“半夏止咳”傳奇在綿陽境內開花，也許這裏的“半夏”有酉陽的“黃花蒿”類似的生化現象──在實際應用中，半夏曾出現和虎掌南星、水半夏弄混的情況，其實三者的來源和功效是不同的，不能混用。而從來源、炮製與功效等方麵認識，半夏因其是農曆五月間成熟，恰好是夏季過了一半，故名。但在綿陽三台等地區的半夏，本地俗名叫“麻芋子”，也是宜適生態種植的地域。
“麻芋子”呈類球形，直徑l～1.5cm。表麵周圍密布麻點狀根痕；下麵鈍圓。質堅實，斷麵潔白，富粉性。氣微，味辛辣、麻舌而刺喉。麻芋子喜生於潮濕肥沃的沙質土上，多見於房前屋後、山野溪邊及林下。夏、秋季均可采挖，洗淨泥土，除去外皮和須根，曬幹或烘幹。具有鎮吐、催吐、鎮咳、祛痰、抗生育、抗早孕、抗心律失常、抗實驗性潰瘍、抗矽肺、促使外周淋巴細胞分裂等作用。對治療食道癌、胃癌、舌癌、皮膚癌和惡性淋巴癌，取得較好療效也有報道。
因為生用半夏有毒，含刺激性成分，易使人嘔吐、咽喉腫痛、失音，所以多炮製後使用。目前半夏為治療新型冠狀病毒肺炎中醫國家新處方清肺排毒湯的21味中藥材之一，但沒有像沃爾斯和曹龍興等分子生物結構化學家，定製分子折疊球蛋白質的防治新型新冠納米顆粒藥物那樣，單獨作基因測序、篩選、動物實驗──這也是中藥材使用中的普遍現象。當然新冠肺炎防治的中藥半夏，作有化學成分分析：
內含3-乙酰氨基-5-甲基異唑等60多種成分，及16種氨基酸和多種無機元素。其中所含的草酸鈣針晶，為半夏的刺激性成分之一，經炮製後，晶形發生變化，含量急劇下降，刺激性明顯減弱。另含琥珀酸、丁基乙烯基醚、苯甲醛、半夏蛋白、薑辣醇、胰蛋白酶抑製劑等。半夏中提取的多糖，具有較強的網狀內皮係統激活活性，能增強網狀內皮係統吞噬功能和分泌作用，抑製腫瘤的發生和增殖。甲醇提取的半夏多糖組分具有多形核白細胞誘導能力，由此推測，半夏可能是通過活化多形核白細胞，導致腫瘤破壞的細胞反應。
用於新冠肺炎防治的中藥湯劑，是根據不同患者的主要症狀分別選用上述炮製品的。由於炮製方法不同，半夏炮製品的功效也各有特色。炮製品有：生半夏、清半夏、薑半夏、法半夏等。法半夏和薑半夏，如果是較完整的類球形飲片，應在臨用前適當搗碎，又不必搗成粉末，其儲存時間以不超過兩周為宜。因為半夏飲片破碎後，久存容易導致有效成分損失和變質。其次各種半夏的炮製品，都不宜和川烏、草烏、附子同用。盡管經過炮製減毒，但法半夏、清半夏、薑半夏仍屬於有毒中藥品種，每日最大用量為9克。陰虛燥咳、血證、熱痰、燥痰應慎用。妊娠期婦女忌用，肝功能異常慎用。長期久用，有出現肝功能異常和血尿的問題。
從2020年起新冠肺炎病毒疫情大流行，到2021年8月上海觀察者網出現“‘與病毒共存’的現狀，和‘動態清零’的策略並不矛盾”的爭論。人類是一個休戚與共的命運共同體；國際社會應該守望相助、同舟共濟。而擬設半夏素為定製醫治冠肺炎病毒的藥物，在綿陽市早就有一批學者在研究討論。
太極集團四川天誠製藥有限公司在三台縣靈興鎮，有生產“半夏止咳糖漿”的企業，但重大科技成果，是需要國家的力量才能完成的。例如，擬設三台的“麻芋子”，能製造出治“新冠肺炎病毒”的有效藥品，太極集團雖然是國內有名製藥大企業，然而對“麻芋子”內有效成分的全基因序列測試；細胞內新冠肺炎病毒mRNA攜帶編碼蛋白的基因組序列測試，在綿陽和成都的大學、科研院所，無可諱言，還是缺乏基因測試人才、設備工具和巨額經費，是不能單獨完成的。

即“麻芋子”對消滅新冠肺炎病毒的有效成分即使有，完成這種大量的科學測試和動物實驗、臨床試驗，需要大量的經費的投入。即使太極集團是國內有名製藥大企業，沒有國家的全國組織、調配和動員更多大商家的資金捐獻，光靠光靠中國科技城綿陽要建成類似“矽穀”式高科技的生產治“新冠肺炎病毒”有效藥品基地，是不可能的。
2021年3月著名學者、綿陽市就業創業服務中心的劉文傳主任，出版的《李珣研究》新書，引發了國內外華人學者對定製醫治冠肺炎病毒的藥物的關注──李珣（公元896--960），回族先民，著名藥物學家。唐末五代十國時前蜀梓州郪江鎮（今四川三台郪江鎮）人。李珣寫的《海藥草本》一書，是我國最早透露遠古巴蜀存在“盆塞海”和盆塞海洋文明的第一人。還可以說李珣是中國曆史上，第一個改變古代傳統儒家教育“修身”、“齊家”、“治國”、“平天下”的順序，反過來為“平天下”、“治國”、“齊家”、“修身”的人──李珣是公元960年去世的，死後1061年居然本土劉文傳主任想起了他，要讓他的“海藥”成就的貢獻，再發光發揮今天的作用──劉文傳主任寫的《李珣研究》類似挖出一個“三星堆”──李珣寫《海藥本草》一書，對“海藥”的認識有何難度？
2020年以來我國與世界遭遇了百年未有的突如其來的新冠肺炎疫情肆虐，我國在短時間內中醫診療提出的診療方案，就取得了不錯的效果──對新冠肺炎輕症患者，中醫藥像生脈飲、參脈注射液、獨參湯，一兩天後血氧飽和度波動了，再過兩三天基本達標，完全可以把它拿下來的這類例子很多。那麽我國還能不能像2015年獲得諾貝爾生理學或醫學獎的屠呦呦教授，發現治療瘧疾的新藥青蒿素類似走向世界的“海藥”，造福全人類，再次拿出治療的新冠肺炎病毒疫情的“海藥”──這裏“海”,是出口到全世界類似的大海，不是僅“海外”。因為我們認為這個“海”字，還有類似招呼人的諧音字“嗨”。
綿陽市三台、鹽亭等境內解放前後出生的農村孩子，難忘小時候一群孩子在河壩挖麻芋子的事情。我們上世紀50年代開始讀小學，雖然語文課本也才一角多錢，但家裏仍然有困難，放學後或假期，挖麻芋子等中藥材，曬幹後賣給中藥房成為一件常事。麻芋子是野生的，特別是河壩在收割後的麥地和紅苕地裏很多，但也分散。有小孩發現較集中地點後，就會喊：“嗨！這裏多，快來”。在地裏幹活的大人看見了也會喊：“嗨！快來，孩子們”。久而久之，小夥伴把挖的藥材麻芋子，開玩笑說成是挖“嗨藥”。如今很多專家對李珣的“海藥”說不清楚；李珣去世1061年來的學者研究，絕大多數口口聲聲不離說李珣是“波斯商人後裔”、“祖籍波斯”、李波斯；更有說他是“外族人”。而對三台等地的農村孩子，這隻彈指一揮間──60多年過去劉文傳主任居然來告訴回民藥物學家李珣，他的家鄉梓州已經是叫出名的“三台縣”。也有回民告訴李珣出生地，是古時郪國郪王城，現叫作郪江鎮──它被邊緣化得和三台縣城潼川鎮的繁榮不可同言而語。
李珣原本的《海藥本草》一書，都說是到南宋末年已散佚，後來人都是靠北宋巴蜀醫藥學家唐慎微的《證類本草》書中，對《海藥本草》的輯錄來發揮；唐慎微編成本草史上劃時代的巨著《經史證類備急本草》（簡稱《證類本草》）。唐慎微，是四川人，使唐慎微的書，具有李珣原書類似的巴蜀遠古盆塞海的多彩特色，被部分官方人士賞識，才組織人員修訂成為地方官刊本的。但官方在中原是大本營，5000多年來官宣定位是“農耕文明”，不想承認時空階梯在“農耕文明”之前，官宣還有“遠古巴蜀盆塞海山寨城邦海洋文明”。
李珣的《海藥本草》一書，劃時代揭開中華文明史存在時空階梯的“農耕文明”和“盆塞海山寨城邦海洋文明”之爭的序幕。阿拉伯百年翻譯運動的曆史，在確定為約公元830年至930年這期間，也正是銜接五代十國時前蜀梓州郪江鎮回族學者李珣寫書《海藥草本》時期。由此我們再三不懈收集、整理巴蜀古郪國郪江等地區李珣家族的傳說，從其回族商業經營與翻譯運動掛鉤的片段，深感李珣的工作不是他一個人在五代十國後期完成的《海藥本草》一書的，他隻是反映致力於東西方科技文化交流“翻譯運動”的一個縮影；是超前歐洲文藝複興反映中國先人心聲的一朵浪花──其實在阿拉伯古史上，阿拉伯人在伊斯蘭時代之前，甚至伊斯蘭時代之初，科學文化水平低下。
為啥說李珣是我國最早透露遠古巴蜀存在“盆塞海”和盆塞海洋文明的第一人？因為一般說的“海”，是指大洋大海這種“原生海”，但李珣的《海藥草本》一書本意的“海”，還特指包含“盆塞海”的“海”。《海藥草本》一書後來的失落，也與這個擴大的“海”含義──透露遠古巴蜀存在“盆塞海”和盆塞海洋文明有關。三台縣，是以縣西三台山得名。三台曆史悠久，在春秋戰國時期還有郪王國，國都在今三台縣郪江鎮。傳聞遠古巴蜀盆塞海山寨城邦時，郪國都城郪江鎮主要從事遠古聯合國的青銅器等生產製造、發放銷售、回收。
這部分先民早來往於郪國和阿拉伯地區──來來往往，“郪”同音於“妻”，與妻子回娘家的習俗相似，也許“郪國”得名，就源於郪王城住著的是大多數家庭是遠古聯合國上層的內親，掌握著貴重交易品的製造、發放和遠洋貿易。但在遠古盆塞海遇自然災害不斷，並幹涸後隨著權力中心的轉移，和在人類第二次分散向世界各地的遷徙轉移時期，郪王城的大部分能工巧匠和生意人，成為指導指引一批一批的蜀人，並跟隨進入緬甸，沿印度的恒河水，橫穿印度出海進入波斯灣，再沿海峽到達阿拉伯半島和幼發拉底河流域，以及又從埃及和兩河流域渡過地中海，先後在克裏特島和西西裏島等，去複製“遠古聯合國”的巴蜀盆塞海山寨立足起的城邦文明和海洋文明的向導。
《山海經》卷第十六書中，除“有赤國郪氏，有雙山”外，還有記載“有赤國妻氏，有雙山”的經文，即“妻”也作“郪”。有注釋說：“赤國妻氏：遊牧國犬戎氏族。雙山：指雙山部落。譯文：有一個西周之國，是姬姓的古老國家。有一個叫府穀的集鎮，那裏是叔均的部落。北方地區有一個海則部落，海則部落是薑嫄地區的部落國。海則的北麵是台璽部落，酋長是叔均。叔均創立了台璽並兼並了海則部落國，開始建立國家。包括有遊牧國的犬戎氏族，有雙山氏族”。
“赤國”指遠古回族先民會“紅銅”生產、製造。“犬戎氏族”──-這也是指最早從遠古巴蜀盆塞海山寨城邦郪國，轉移搬遷出去的那部分人，走得不很遠，又回遷的回族先民。他們已經成為類似的放牧民族，但沒有忘記“用銅壺燒水泡茶喝”的習慣。
“雙山氏族”──這是指三台縣臨近鹽亭的“西陵國”──在鹽亭嫘祖故裏和盤古故裏的玉龍鎮境內，有著名的“衣落山”，因分有“大衣落”山和“小衣落”山，而稱為“雙山”──它們之所以著名，是從古至今在鹽亭，有家喻戶曉衣落山《金二伯射黃帝》的傳說，還有傳聞漢代天文學家落下閎，是鹽亭地區西陵氏金二伯的後代──傳說金二伯就叫“金落下”，不但會冶金製造青銅像，而且會觀天象。
【5、研製抗新冠肺炎病毒口服藥為啥難】
為啥我們隻能擬設半夏素為定製醫治冠肺炎病毒的藥物？前麵前言裏我們說過：行動中的科學最基本的思想就在於應用。但如傳統生物安全問題和新型生物安全風險相互疊加，境外生物威脅和內部生物風險交織並存，要加強對抗微生物藥物使用和殘留的實驗樣本、實驗動物、實驗活動廢棄物的管理。所以即使像定製醫治冠肺炎病毒的藥物的研究環境、條件要求也是非常之高的。
而且像醫治新冠肺炎病毒藥物的“雙盲實驗”，也是有點很“殘酷”的──美國西雅圖的弗雷德•哈欽森癌症研究中心組織的測試新冠的抗病毒藥物“莫諾皮拉韋”中，分進測試組的測試者凱利說：“我不知道我們是否得到了真正的藥物？”這裏即使凱利口服的是“莫諾皮拉韋”，一周之內凱利夫婦的症狀有所好轉，不到兩周，他們痊愈了，是一種幸運。但如果“莫諾皮拉韋”治療不成功，就是一種“傷害”。其次，更不說吃的是“安慰劑”的測試者，也許因新冠肺炎病毒性很強，就隻能是死亡──為測試作犧牲。當然也可以隻做動物類的“雙盲實驗”，但終究是一種權宜之計。所以研製成功的被認可的抗新冠肺炎病毒口服藥不是一般個人、研究所、大學、企業等就能夠得到國家批準的行為。
所以有報道說，新冠大流行已經持續了一年半，美國政府在疫苗上投入了185億美元，這一策略以創紀錄的速度產生了至少五種有效的產品。但政府在藥物上的投資要小得多，隻有82億美元左右。其他一些病毒，包括流感病毒、HIV病毒和丙型肝炎病毒，都可以用一片簡單的藥片來治療。但盡管進行了一年多的研究，目前還沒有這樣的藥物可以在新冠病毒感染肆虐之前治療患者。

2021年6月美國政府啟動了一個名為“疫情抗病毒項目”的新項目，該項目投資超過30億美元用於開發治療新冠的抗病毒藥物。美國國家過敏和傳染病研究所所長安東尼·福奇博士是該項目的關鍵支持者，他說他希望未來病人在感染了新冠時，可以迅速獲得口服藥物。福奇向《紐約時報》解釋說，“我早上醒來，感覺不太好，嗅覺和味覺都消失了，喉嚨痛。我打電話給我的家庭醫生說，‘我得了新冠，請給我開個處方。’”福奇對抗病毒藥物研究的支持源於他30年前抗擊艾滋病疫情的親身經曆。在20世紀90年代，他的研究所研製出了治療艾滋病的首批抗病毒藥物，“蛋白酶抑製劑”可以阻斷一種重要的病毒蛋白質，並可以終生抑製病毒。
當然科學的應用除了資金、設備、材料、人員和市場、產品等投入外，也還有像25歲時的愛因斯坦，在沒有資金、設備、材料、人員和市場、產品等有形投入外，從理論、線索、頭腦知識等上的投入。即使像屠呦呦提出用乙醚的沸點為34.6 度提取青蒿素，提取物抗瘧作用率達95%到100%，證明青蒿素及其衍生物是惡性瘧原蟲磷脂酰肌醇-3-激酶的強效抑製劑，獲得2015年諾貝爾生理學或醫學獎，也還不是大規模地生產出投入市場的化學藥物產品。其中搞結晶的、測結構的、改進結構的、做後期構效關係的、以及發明輔藥的，都不是屠呦呦。但是，屠呦呦首次提出了正確的提取方法，在這個工作中做出了至關重要的貢獻，獲獎也是實至名歸。
所以像中醫過去戰勝重症急性呼吸綜合征那樣，在奮戰新冠肺炎病毒的過程中，把傳統中醫的方法、技巧、經驗和智慧重新發揚光大，三台縣靈興鎮生產半夏止咳糖漿的企業，頂頭上司是國內有名的太極集團四川天誠製藥有限公司。擬設三台的“麻芋子”要能製造出治“新冠肺炎病毒”有效藥物的應用，還有一段路要走，但應繼續努力。
目前全球正在開發幾十種新冠抗病毒治療方法。默克能生產“莫諾皮拉韋”，因為是最接近終點的大型製藥公司。默克的這款名為“莫諾皮拉韋”口服片藥，來自埃默裏大學的實驗室。2013年這裏的研究人員想要找到一種治療馬腦炎病毒感染的抗病毒藥物，馬腦炎病毒感染是美洲人類和動物公共衛生的主要威脅。廣泛測試證實，這種廣譜抗病毒藥物能夠抑製多種RNA病毒的複製，包括流感病毒、多種冠狀病毒和呼吸道合胞病毒。埃默裏團隊與邁阿密Ridgeback生物治療公司合作，在小鼠身上進行了令人印象深刻的實驗，默克公司於是找到他們，開始將這種藥物用於新冠的人體臨床試驗。
一項小型試驗觀察了“莫諾皮拉韋”的試驗顯示，在治療進入第五天時，在服用“莫諾皮拉韋”的參與者鼻咽拭子中就已經檢測不到病毒，但在服用安慰劑的參與者中仍有11%發現病毒。因此，該試驗表明，“莫諾皮拉韋”可以減少和消除輕度新冠患者的傳染性，加速病毒清除，它可能不僅有助於治療新冠，還有助於減少其傳播的機會。但它到底有多有用，需要在進一步的試驗中看看會發生什麽。
目前“莫諾皮拉韋”在全球還有多項試驗正在進行。研究人員想要了解早期“莫諾皮拉韋”治療是否可以減少重症患者清除病毒的時間；是否能比安慰劑更好地預防未住院患者出現重症和死亡的可能性。還有一項有趣的試驗在觀察它的阻斷作用，想要了解陽性患者進行“莫諾皮拉韋”早期治療是否能避免同住的家人受到感染。此前的研究已經表明，“莫諾皮拉韋”可以阻止新冠病毒在雪貂群體中傳播。
美國衛生與公眾服務部已經宣布，一旦默克的“莫諾皮拉韋”獲得FDA批準用於緊急用途，將以12億美元購入170萬個療程的藥物。如果抗病毒藥物被證明有效，下一個挑戰將是加強分發係統，以便在患者檢測呈陽性時立即將藥物送到患者手中。默克公司表示，產能不是問題，到今年年底，該公司將生產超過1000萬個療程的藥物，而且跟疫苗不同，這種藥物並不需要冷鏈運輸；關鍵在於將各個測試中心與診所相連通，患者的主治醫生最好能立刻收到陽性結果並出具處方。治療新冠的首批藥物可能隻會對這種疾病產生有限的益處。但這將是一個良好的契機──人類早就應該集中精力研究抗病毒藥物了。
也正是因循這樣的理念，美國聯邦政府決定斥資12億美元建立研究中心，科學家將在這些研究中心開展針對冠狀病毒和其他高危病原體的藥物研究。即使下一代的藥物在幾年後才會問世，許多科學家說這項研究將是一項很好的投資。一種有效的抗病毒藥物將徹底改變遊戲規則。在感染後初發症狀時就能在家中口服藥物，這種藥不僅可以減輕感染者的病情，還可以避免他們傳染給其他人，這可能會令我們擺脫這場疫情──家裏的每個人，或者學校裏的每個人都可以及時服藥。這意味著我們可能終於將要回歸正常生活。
【6、結束語】
研製抗新冠肺炎病毒口服藥為啥難？即使在美國那邊，主導生物實驗的其實不是國家，國家也沒那麽多閑錢，而是各種基金會。這些基金會為啥對生物興趣這麽大呢？因為基金會背後都是財閥大佬，大佬老了，希望生物技術盡快突破給自己續命，所以投資比較猛。不過隨著這幾年國內製藥產業的爆發，我國這邊也開始注重這方麵的人才。
近日有報道，英國肯特大學生物科學學院和歌德大學醫學病毒學研究所的研究人員發現，當一個人感染新冠病毒時，他體內的一種特定蛋白質──CD47蛋白決定了他感染病毒的嚴重程度。高水平的CD47蛋白會阻止有效的免疫反應，增加與疾病相關的組織和器官損傷，或導致新冠肺炎嚴重程度較高。高CD47水平也會導致高血壓，這是新冠肺炎並發症（如心髒病、中風和腎髒疾病）的一個重要危險因素。研究人員可能已經確定了與嚴重新冠病毒感染有關的一個重要因素。目前針對上述蛋白質的治療方法已經在開發中，他們或可找到減輕大多數重症新冠肺炎患者症狀的策略。
其次幹細胞生物學和再生醫學的研究，報告將CD47描述為一種存在於人體各種細胞表麵的蛋白質。它向循環免疫細胞，即巨噬細胞發出信號，不要吞噬人體細胞。人體使用這種蛋白質來保護需要保護的細胞，並幫助處理患病或老化的細胞。紅細胞在年輕時其細胞表麵有大量的CD47蛋白，但隨著年齡增長會慢慢失去該蛋白，到了一定時候，老化的紅細胞表麵這種蛋白質的數量就不足以抵禦巨噬細胞，然後，這些老化的細胞被破壞，為全新的紅細胞“讓路”。
通過這種方式，人體才能不斷補充或儲備新鮮的血細胞。當前分子學的CD47蛋白的作用，是向免疫係統發出“不要吃我”的信號，阻止免疫係統的防禦意外破壞健康細胞──新冠病毒感染細胞會導致細胞表麵一種稱為CD47的蛋白質水平升高。受感染細胞表麵上的病毒誘導CD47蛋白可能會保護病毒免受免疫係統的攻擊，從而使大量病毒產生，導致病情加重。根據這項研究，已知的重症新冠肺炎的風險因素包括高齡和糖尿病，這些疾病均與較高的CD47蛋白水平有關。
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