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關於癌症你知道多少 吸煙，不吸煙，肺癌居然不一樣？(ZT)
菠蘿 授權轉載 Huanqiudoc“菠蘿原創文章，原載於公眾號奴隸社會，
無論男女，無論中美，肺癌都是癌症中當仁不讓的第一殺手。收到的讀者來信一半左右都是谘詢肺癌，因此從這期開始，菠蘿會和幾位專注肺癌藥物開發的科學家一起，連續寫四篇針對肺癌的文章：
1：吸煙和不吸煙肺癌一樣麽？
2：肺癌查出EGFR突變後怎麽辦？
3：肺癌查出ALK突變後怎麽辦？
4：免疫療法，吸煙肺癌患者的救命丸
我們會著重介紹針對肺癌科研最新進展，新一代靶向治療藥物，靶向藥物出現抗性後一些治療選擇，以及肺癌中的免疫治療進展。我還要特別感謝兩位“科學藝術家”，engrafico繪製菠蘿娃插畫，bitcyte提供蛋白和藥物的3D圖片。
（圖）菠蘿娃勸戒煙（感謝作者engrafico）
吸煙有害健康，主要是因為吸煙會大大增加得肺癌的概率，這點毋庸置疑。90%的肺癌患者都是吸煙者，男性吸煙患肺癌的幾率是不吸煙者的23倍，女性是13倍。為了爽，吸煙者也是蠻拚的。
二手煙也會大量增加肺癌幾率，所以菠蘿強烈支持公共場所禁煙。是否應該禁煙，不是科學問題，歸根到底，都是錢的問題。每年煙草公司給政府送上大量利稅，而政府從其中分出一部分來支持公共健康事業，大家各取所需。我一直覺得政府拿從煙草公司征收的稅來支持癌症研究和癌症治療，是世界上最好笑，也是最無奈的事情之一。
吸煙有害，但是顯然吸煙和肺癌並不能劃等號： 吸煙不一定得肺癌，不吸煙也可能會得肺癌。癌症是多個因素綜合作用的結果，有內因，有外因，還有運氣，吸煙隻是其中的一個重要因素。小時候爸媽拚命控製我看電視的時間，結果我還是小學5年級就帶上了眼鏡，而隔壁的那個天天抱著電視打遊戲的家夥眼睛卻一直都是2.0，有時候生活真的很無奈。
吸煙，不吸煙都有可能得肺癌，那麽兩個科學問題來了：
1：吸煙，不吸煙，得的癌症一樣麽？
2：吸煙，不吸煙，病人治療方式和治療效果一樣麽？
先回答第一個問題，答案是：不一樣。雖然表麵看起來相似，吸煙者的肺癌和不吸煙者的肺癌在基因水平有巨大差異。
這種差異至少表現在兩個方麵：
第一、吸煙者的肺癌基因紊亂程度遠遠超過不吸煙者
單純從表麵或者顯微鏡下來看，吸煙或者不吸煙者的肺癌樣品看起來可能都差不多，都是一堆不受控製的細胞在錯誤的時間，錯誤的地點生長。但是最近幾年基因測序的進步，讓我們第一次能在微觀分子水平對個體癌症進行分析，第一次真正地了解每一個癌症本質的不同。
我們現在都知道癌症是基因突變的產物，每個癌細胞都有著多個基因突變，但是以前從未有人知道吸煙和基因突變到底有沒有什麽關聯。最近的一篇研究論文第一次係統性得對比了吸煙和不吸煙肺癌的DNA，發現了令人震驚的結論：雖然癌症表麵看起來相似，但吸煙者肺癌中基因突變的數目是不吸煙者中的10倍還多！不吸煙或偶爾吸煙者的肺癌基因平均突變數是18，最多的一個也僅是22個，而長期吸煙者的平均基因突變數是209，最多的一個吸煙病人高達1363！ (1)
正常細胞基因組像是約會前剛理發後男生的頭發，整齊有序；不抽煙病人的肺癌細胞基因像打完球的男生頭發，淩亂鬆散；抽煙病人的肺癌細胞就像是被雷劈過的女生頭發，不忍直視。
吸煙者肺癌之所以突變多，有兩個主要原因，第一，煙霧中含有超過50種強致癌物質。所謂的強致癌物，就是能誘導基因突變的化合物，因此吸煙者癌症突變多一點都不奇怪。第二，煙霧對肺部的損傷很大，會導致組織壞死，人體本身的能力會努力去修複這樣的組織，主要辦法就是誘導幹細胞生長分裂，來產生新細胞來彌補壞死組織，長期吸煙就會產生反複的”破壞-修複-破壞-修複“。如同我以前文章（參見菠蘿《和癌症做鬥爭》係列之“什麽導致了癌症？”，關注“奴隸社會”並發送“癌症”獲取）提到，任何一次幹細胞的生長分裂都有產生突變的可能性，因此這種長期的破壞-修複循環也會積累大量的基因突變。慢性乙肝病毒導致肝癌也是類似的原因。
中國越發嚴重的霧霾是否導致癌症還在爭議，但在我看來，即使霧霾中不含任何的強致癌物，僅僅憑借對肺組織的慢性損傷，刺激和吸煙類似的”破壞-修複“循環，一定會積累基因突變，長期以往，促進肺癌的產生隻是時間問題。
我們為什麽關心基因突變的數目？
因為癌症基因突變越多，對藥物產生抗藥性的能力越強！
癌症細胞對藥物的抗藥性和細菌對抗生素的抗藥性類似，都是細胞進化出了新的功能，來規避藥物對它的攻擊。正常細胞要進化出新的功能是非常困難的，因為細胞就像一台機密的儀器，添加或改變任何的部件，都需要同時改變很多的東西，很多時候是不可能的。就像你非要給蘋果6手機加上一個打火機的功能，非常困難。突變少的癌細胞就像山寨蘋果手機，很多零件都換過，看起來比較難看，但是要給它加上打火機功能也不容易。抽煙造成的肺癌細胞根本就是一堆亂七八糟堆起來的零件，異常難看，但也非常靈活，別說加上打火功能，一不小心變成微波爐都有可能。
正因為肺癌病人90%都是吸煙者，他們的癌細胞突變多，善於進化躲避藥物，因此絕大多數肺癌靠藥物極難根治，不論是化療還是靶向治療，複發率都非常高。
第二、吸煙和不吸煙者肺癌的基因突變種類不同
兩種肺癌不僅是突變的數目不同，更重要的是突變的種類也不同。對於每個癌症，雖然都有十幾到幾千個突變，但是其中通常都有一個主要的突變，對癌症生長起到至關重要的作用，學術上我們叫這類重要突變“驅動突變“或”司機突變“（Driver Mutation），因為它們控製了癌症的發展和走向。肺癌中最重要的“驅動突變”基因隻有3個：KRAS，EGFR和ALK，吸煙者肺癌中主要是KRAS突變，而不吸煙者肺癌則主要是EGFR和ALK突變。
為啥關心突變是哪種？
因為針對EGFR和ALK突變，近幾年開發出了多個療效非常不錯的新型靶向藥物治療，而KRAS突變目前沒有特效藥。這類靶向藥物在病人身上效果比化療好，更重要的是沒有普通化療那種骨髓抑製等嚴重毒副作用，因此使用靶向藥物的EGFR和ALK突變肺癌病人生活質量和存活率遠超KRAS突變的肺癌病人。更多的細節菠蘿會在後麵兩期寫。
（圖）：3D分子圖片顯示肺癌中突變的EGFR癌蛋白（灰色），和靶向藥物易瑞沙（紅色）。靶向藥物就像鑰匙一樣，精確地鎖住癌蛋白上的活性中心，從而抑製癌變蛋白，殺死癌細胞（感謝作者bitcyte）。
不吸煙肺癌病人固然不幸，但有超過50%都含有EGFR或ALK突變，有多種新型靶向藥的幫助，加之這些病人癌症的突變數目比較少，產生抗藥性比較慢，綜合這兩點，目前EGFR和ALK突變的不吸煙肺癌病人是肺癌病人最有希望和癌症長期共存，把癌症變為慢性疾病的人群。
文末總結：
1：為了不得肺癌，請不要吸煙！
2：為了得了肺癌比較好治，請不要吸煙！
參考文獻：
1：U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking： A Report of the U.S. Surgeon General， 2004.
2： Govindan R， Ding L，et al.，Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers.Cell. 2012 Sep 14；150(6) ：1121-34
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