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--讀石正麗2018年論文《中國蝙蝠SARS相關冠狀病毒感染人群的血清學研究》，探討新冠病毒瘟疫從武漢爆發的必然性
究竟在標題中使用"必然性"還是"合理性"這名詞，筆者斟酌良久。應該是"合理性"更接近我的思想。但是考慮到網上招眼球效應，我選擇了"必然性"。（金筆注）
最近在驚嚇中宅家。研究新冠病毒2019（SARS-CoV-2，又稱武漢新冠病毒）的來龍去脈和它的基因組成。目的是想知道利用基因重組技術無痕跡製造新冠病毒2019的可行性（答案是可以的，想明白了的話，這不是太難。具體步驟就不說了）。通過閱讀石正麗和她團隊的好幾篇論文，筆者內心對這些科研人員是很起敬的。他們在2002年SARS（非典）以後，做了大量的科研工作，顯示很強的責任心和職業道德。但是畢竟功虧一籌，這個世紀大瘟疫還是從中國內地爆發並席卷了全球。
現在探討石正麗的這篇文章，純屬是馬後炮，任何人在當時可能也不會對這篇文章做出不同的結論。
這篇文章《中國蝙蝠SARS相關冠狀病毒感染人群的血清學研究》是發表在中國的【病毒學】（英文版）雜誌。石正麗本人是該雜誌的主編。文章的英文標題是“Serological Evidence of Bat SARS-Related Coronavirus Infection in Humans, China”。（見下圖）。在PUBMED平台上可點擊閱讀（連接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29500691/）
中文連接；https://www.virosin.org/cn/article/doi/10.1007/s12250-018-0012-7
中文摘要：
在前期研究中,我們報道了在一個蝙蝠洞發現遺傳多樣的SARS樣冠狀病毒，並在細胞水平證明有些SARS樣冠狀病毒具備直接跨種感染人的可能。本研究建立了針對SARS樣冠狀病毒核衣殼蛋白抗體的ELISA檢測方法，對來自於目標蝙蝠洞周圍人群進行血清學調查。結果從218份人血清中檢測到6份SARS樣冠狀病毒抗體，並通過Western blot進行了驗證。本研究首次發現SARS樣冠狀病毒直接感染人群的證據，盡管沒有引起明顯的臨床症狀。
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文章其實很簡單。就是他們在雲南某地一處蝙蝠洞裏，從蝙蝠身上發現新的冠狀病毒體，並“具備直接跨種感染人的可能”（見中文摘要）（alarming!）。於是他們抽取了218個當地居民的血樣本，做病毒抗體的血清學調查。作為陽性對照，他們采用的是當年SARS病人的血清。作為陰性對照，他們從武漢隨機取樣240名正常人的血清。為什麽選在武漢呢？我的理解一是他們病毒所在武漢，二是需要大城市的樣本，這是因為大城市居民跟野生動物接觸的機會比較少。當然最理想的應該是上海南京等，但是這兩座城市在2012年均被SARS不同程度侵襲過，而武漢好像沒有。所有這些血樣本（帶或不帶抗體）都用來跟某一蝙蝠攜帶的冠狀病毒株SARSr-CoV Rp3的核心蛋白NP（抗原）起反應。通過比較反應程度（ELISA），如果反應程度高，說明血清帶抗體，間接證明血清的主人與冠狀病毒有過近距離接觸。
文章唯一的一張圖：
此圖上麵三分之一是地圖，中間的三分之一是ELISA結果。放大了看（下圖）：
圖中間每一個黑點代表每一個人的血清數據。雲南的居民（Jinning）在左手邊；中間是武漢居民（Wuhan）；右手邊是SARS病人血清（陽性對照，反應強烈）。按照作者們分析（見下圖），SARS病人的血清（紫色橢圓）對Rp3 NP具有很強的免疫反應，顯示通過疾病獲得性免疫。雲南當地也有六位血清對NP具有較強的免疫反應（橘色橢圓），表明有感染跡象。圖中的虛線是作者用來分割陰性或陽性的（按作者所言:"to set the cutoff value at 0.41）。但是作者沒有給出分割線設在此地的理由，因此它的值是任意取的。
作者的這個分析結果值得推敲或商榷。我在這張圖上又加了兩個方圓（見下圖），分別是淺綠色方塊（雲南）和深紅色方塊（武漢）中的這些個體，到底應該屬於陽性或者陰性呢？
請參考威斯康辛州1988年豬流感的血清學調查（下圖），未感染人群（Unexposed）的免疫反應基本上是團聚在一個很低值的區域內的（<10）。
如果將武漢和雲南的血清樣本分別作正態分布圖，我們大約可以看到兩個清晰的峰值（武漢）和數個峰值（雲南）。如下圖（網上截圖）：
正態分布曲線中的每一個峰值均可視作一個獨立的群體。換句話說，被石正麗團隊視為陰性對照的武漢血清樣本中，也可能存在有被冠狀病毒感染過的人群（深紅色方塊）。如果我們將分割用的虛線下調至紅線位置（下圖），那麽就可立即檢出更多的可能接受過冠狀病毒感染的人群（橘色圓和橘色橢圓）。
當然，可能有讀者會不同意我的觀點，這些在邊緣地帶的黑點確實是很難斷定的。尤其是抗原抗體的免疫反應都會存在強弱不等的交叉反應。石正麗的ELISA實驗采用的抗原是蝙蝠冠狀病毒Rp3株的核心蛋白。我查了石正麗團隊在2020年三月發表在《自然》雜誌上的論文“A Pneumonia Outbreak Associated With a New Coronavirus of Probable Bat Origin”（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015507/?from_single_result=A+pneumonia+outbreak+associated+with+a+new+coronavirus+of+probable+bat+origin&expanded_search_query=A+pneumonia+outbreak+associated+with+a+new+coronavirus+of+probable+bat+origin ）裏麵的圖一D是進化樹，給出了SARS冠狀病毒（非典），蝙蝠冠狀病毒Rp3，武漢新冠病毒（SARS-CoV-2），蝙蝠冠狀病毒RaTG13之間的親緣關係。可以肯定的是，蝙蝠冠狀病毒Rp3株與SARS冠狀病毒（非典）更親近，因此，武漢的血清樣本的免疫反應程度有被低估的可能性。
石正麗團隊的這篇文章是發表在《病毒學》雜誌上。石正麗是該雜誌的主編。我不知道審稿者會怎麽檢視該文。如果這篇論文送到國外更為嚴謹的雜誌，或許審稿者會提出跟我一樣的疑問。這是一個實實在在的大問題。
這個問題重要，是因為武漢地區正常人群中被檢出新冠病毒的潛在感染者，在一點若是在2018年前被證實了的話，那麽通過向中國CDC通報及由政府衛生部門采取某些防範步驟，本次新冠病毒2019（SARS-CoV-2）瘟疫也有可能被防範了。
這個問題重要，還具有兩方麵的意義。一，雲南地區的那些感染者是被石正麗2018年論文肯定了的。那麽現在亡羊補牢，雲南衛生當局應當加大（非常大）防疫力度，避免再次發生冠狀病毒再次跳入人群造成瘟疫。（這裏的紅粉無貓巨多，這是你們立功的機會！）二，雲南地區被蝙蝠冠狀病毒感染的人口大約是6/218（按虛線）或14/218（按紅線），分別是2.7%或6.4%，但當地人口稀少。但在武漢，如果按照紅線劃分，那麽潛在感染（exposed）人口就有可能是成年人中的5%。這對於一個有一千多萬人口的大型城市而言，就是有幾十萬的人口曾經接觸過（各種各樣，包括蝙蝠或其他動物的）冠狀病毒。這麽大的一個群體被冠狀病毒反複交叉跳躍感染。那麽注定了，COVID 19終究會在武漢爆發。也因此，本次瘟疫爆發前，在武漢或中國和世界其他地方（武漢和國外的交流頻繁）出現一些可疑的單發病例，沒有傳染性或傳染能力很低，就不足為奇了。
中國還有多少這樣的城市和人口，缺少衛生免疫防護呢？鑒於隨時隨地可能在中國爆發另一次冠狀病毒瘟疫，除了防範國外帶入或國內複發的本次COVID 19武漢新冠肺炎，還要嚴加防範更新的新冠病毒瘟疫。This is very alarming！
美國政府目前在追究武漢新冠病毒（SARS-CoV-2）是不是人工合成或者來自於武漢病毒所的泄露。這對中國，尤其是政府而言，是一個非常困擾的局麵。要如何證明不是利用基因重組技術合成病毒，唯一和最簡單的方法就是在野生動物中，找到武漢新冠病毒（SARS-CoV-2）的自然宿主。但這就坐實了瘟疫是從中國武漢起源。
但是誠實公開總比掩蓋好。公開了，接下來要做的各地各類防護工作也就名正言順了。
若要證明武漢新冠病毒（SARS-CoV-2）不是武漢病毒所泄露的，這個也很簡單。就是公開病毒所的科研記錄，如果病毒所本身不存有這個病毒株，那麽也就不可能有泄露了。
但是不管怎麽說怎麽做，武漢病毒所的名聲已經臭了。解放軍將領陳薇要進駐就立刻進駐，這說明病毒所本身就是一個準軍事單位，或者軍方是病毒所的奠基者（Founder）之一。今後的國際合作空間就沒有了或很小，國際上，誰還敢送標本來呢？將來一旦打起仗來，病毒所會是首先被炸被消滅的目標。可惜了那些兢兢業業的科研人員。
