海納百川
海納百川，有容乃大。壁立千仞，無欲則剛。
2016年9月7日下午4時，女演員徐婷，因急性淋巴癌、肺部感染於北京304醫院病逝，年僅26歲。雖然並非大明星，但這個姑娘的身世以及病情成為了今日焦點。
癌症，是人們的恐懼中心。
“人類用基因來描繪癌症的征程，還有很長的路要走。”——傑西卡·瓦普納，著書《費城染色體：基因突變與從基因水平治療癌症的探索》。
2016年7月16日，張華（化名）的父親因肺癌去世。從檢查出肺癌，到去世，全程隻經曆了9個星期。這對張華是一個巨大的心理打擊。父親去世後，除了悲痛，張華的反應是：給自己做全身癌症基因檢測。她聽人說，家族直係親屬有癌症的，都有極高的幾率也會 “遺傳” 到癌症。
“花點錢放心。”張華對深藍 Deeper Blue說，“除了我爸爸，我的直係親屬裏麵還有爺爺和姑姑也都得了癌症。現在我結婚了，即將生子。我不想讓我的孩子麵對早逝的母親。”
由於各機構檢測成本差異和中介利潤的影響，癌症全組基因檢測的價格差非常大。在國內，全基因檢測定價最高可達到6、7萬，低的有時候1萬5也能做。
"我當時詢價的是武漢的一家檢測機構，朋友推薦的，告訴我是亞洲最大的基因實驗室，可以為健康人做全組基因測序大概五六萬。”張華說，“也有人建議我去美國做健康人的全組基因，收費十幾萬到幾十萬，都有。”
2013年2月，安吉麗娜·朱莉決定切除雙乳乳腺。朱莉的母親患卵巢癌近10年，56歲時撐到第一個孫子出生後最終去世。身為六個孩子的母親，朱莉去檢測了自己的基因。檢驗報告顯示：她攜帶了癌症易感基因BRCA1（Breast Cancer Susceptibility Gene 1，乳腺癌易感基因1）——一種與乳腺癌密切相關的基因。醫生告知她患上乳腺癌的幾率大約是87%，卵巢癌的幾率是50%。
“手術後，我患乳腺癌的可能性從87%降到了5%，”朱莉在寫給《紐約時報》的信中說，“現在，我可以告訴孩子們，媽媽不會因為患乳腺癌而去世了。” 僅僅兩年後，2015年3月，朱莉又切除了卵巢。
由於安吉麗娜·朱莉，癌症基因檢測走向公眾視野。現在，越來越多的女性選擇在得上腫瘤前就切除乳腺和卵巢。
在安吉麗娜·朱莉撰寫公開信《我的醫療選擇（My Medical Choice）》後選擇做 BRCA 檢測的女性增長了40%。
2016年1月，奧巴馬總統在國情谘文中宣布了一項由副總統拜登直接領導的 “國家癌症登月計劃”，向相關癌症研究資助共計十億美元，以60年代的登月計劃寓意 “人類將最終攻克癌症”。該計劃將協調美國國防部、美國食品和藥物管理局、國家衛生研究院、美國國家科學基金會等十餘個機構，爭取在5年時間內使攻克癌症的進度翻一番。
然而，“這項任務艱巨而複雜。目前，人類對基因的認識還不足以為癌症患者帶來實在的好處。”傑西卡·瓦普納（Jessica Wapner）在《科學美國人》2016年的九月刊上寫道。此前她著有《費城染色體：基因突變與從基因水平治療癌症的探索》一書。
“我們還處在一個過渡階段。”斯蒂芬·查諾克說，他是美國癌症研究中心負責癌症流行病學和遺傳學研究的主任。
癌症基因檢測從1995年開始走向臨床，科學家們已經建立了一些基因與癌症的相關性。但問題遠遠沒有那麽簡單。癌症基因測序到底有多大用？
首先，癌症會遺傳嗎？
像張華那樣因為恐慌而進行癌症基因檢測的人不在少數。“我的直係親屬有癌症病史”成為“必須要進行癌症基因檢測”的理由。
在美國，著名基因檢測企業illumina的股價在近4年裏上漲了6倍，目前市值已達到270億美元。在國內一些初創基因檢測企業在媒體上公開報道年會贈送員工們寶馬汽車。正是人們對癌症的恐懼滋養了這個市場。
illumina 官網
我們先回溯一下什麽叫癌症。
癌症是一大類疾病的總稱，其共同點是失去控製的細胞增殖。在正常情況下，我們體內的細胞以正常的速度增長、分化和死亡，但癌症細胞的增長速度是瘋狂的。這種永生的細胞失去了控製，人類的身體最終因為無法承受它們而走向死亡。
不受控製的癌症細胞能夠瘋長的確因為基因變異。可是：癌症會遺傳嗎？
如果是，賴投胎。如果不是，賴自己。
可以導致癌變的基因突變有兩類：第一類是可遺傳的，發生在生殖細胞中，主要從父母遺傳得來。第二類突變和遺傳沒有關係，發生在體細胞，主要是由年齡增長、吸煙或其他環境因素所引起。比如日曬會誘發皮膚癌；HPV病毒可能導致宮頸癌；吸煙會導致肺癌。
雖然DNA的可遺傳突變會導致一些惡性腫瘤，包括一些兒童癌症等，但是這些突變還是相對罕見的。絕大多數人類癌症是由體細胞突變引起的，跟遺傳沒有關係——根據美國癌症協會數據，隻有大約5%到10%的癌症是由遺傳引起的。
華盛頓大學醫學院的研究人員通過分析4000多個癌症病例的生殖基因信息，研究了12種癌症與遺傳的關係，結果如下表所示：
此項研究結果發表在《自然》子刊《 Nature Communications 》2015年12月刊。
結果顯示，遺傳相關性最高的癌症為卵巢癌，約有19%的患者攜帶生殖係突變，而僅有4%的急性髓係白血病患者攜帶這種突變。也就是說，哪怕是相關性最高的癌症種類，也隻有19%的遺傳相關性。
查出來基因突變，會得相應的癌症嗎？
哪怕丈夫已經去世，和張華不同，張華母親完全不相信癌症基因檢測這件事。盡管女兒多次“逼迫”她跟自己一起去做測試，她仍舊拒絕了。
“這事兒不夠腳踏實地。”張華的母親對深藍Deeper Blue說，“還不如三甲醫院體檢帶給我的安全感強。我知道美國那個23andMe，吐個口水，做個癌症檢測，跟遊戲一樣的。這種檢測並不嚴謹也不科學，花99美元知道自己身上的小秘密，沒什麽權威性。”
張華母親的評價不是毫無道理。由於目前基因檢測尚無統一標準，各家公司自行選擇儀器、測序位點、評估方法以及數據庫，即使是同一管唾沫，測試結果也不盡相同。
“現在經常有病人會拿著各種所謂的基因檢測報告來醫院，稱自己患癌風險高，讓醫生治療，然而檢查後卻發現沒有實體瘤，甚至癌前病變都沒有。”廣東省人民醫院副主任鍾文昭在接收采訪時表示，預測癌症的技術並不成熟。
23andMe出具的癌症檢測報告造成了民眾恐慌，甚至是過度治療。大批量的女性因為得到了“風險預警報告”而選擇切除卵巢。而事實上這裏麵沒有太確切的科學依據，2013年，美國FDA叫停了23andMe與疾病相關的基因檢測服務。
過去用戶隻需要將唾沫吐到采集管，再花上99美元，便能知道自己患上糖尿病、心髒病、乳腺癌等240多項疾病的風險。
“哪怕花了這個錢，知道我有易感基因之後，我能幹什麽呢？切掉卵巢之類的，也許可以。但如果是消化道出了問題……我能切消化道嗎？”張華母親說，“如果我錢很多，我會去嚐試做一下，但沒錢我不會。我寧可花這錢去買點好吃的。”
事實上，哪怕已經確診得了癌症，癌症和基因突變之間的相關性目前為止在科學上也未得到嚴謹係統地認證。
前麵說到，癌症的本質是細胞不受控製地繁殖，絕大多數人類癌症是由體細胞突變引起。
大多數的體細胞突變是無害的，其中有很多會被人體自己的“控製體係”（body's own quality-control processes）所修複。但是總有一些體細胞突變會想辦法搗點亂，讓細胞不受控製的增殖。
在細胞癌變的情況下，有害的基因突變會做兩件事：編碼特殊的蛋白質，積極促進細胞進行過度複製；阻止細胞本身的“刹車”功能，失去控製不停地複製。
科學家們把那些導致癌症發生、發展的基因突變稱為驅動基因突變（driver mutations) ；而另一些無意義，不直接導致癌症的，被稱為“乘客突變”，即非驅動基因突變（passenger mutations）。這很好理解，發生車禍，絕大多數情況都是司機的鍋，跟乘客沒什麽關係。
驅動突變對與癌症的診斷和治療是有意義的。人們常說的癌症分子標記物檢測在很多情況下就是在檢測有沒有驅動突變。比如，在肺癌診斷中，醫生會檢測某些 mRNA（一般組織）或DNA（血液）在體內是否表達和表達水平，評估相關驅動突變（比如會導致肺癌的KRAS突變和EGFR突變）是否存在。
但問題在於，雖然我們知道了驅動基因突變會在癌症中發現，但我們不知道何種驅動基因的突變會導致了癌症發生，也不知道何種程度的驅動基因突變會導致癌症發生。
“癌症基因突變有兩種。一種是像肺癌的EGFR突變那樣的，你知道哪裏基因突變會導致相對應的蛋白的某些功能性的缺陷；而針對這些功能性缺陷的藥物，通常會對癌症治療有很大幫助。”Sarah Yang 告訴深藍Deeper Blue,此前她在斯坦福大學取得了生物學博士學位。
“還有一類則是通過基因組測序和癌症發病率的相關性來證實的突變。這種是從統計學角度找到的相關性，比如KRAS突變。現在的科學根本不知道具體KRAS突變的致病原理。事實上，KRAS和很多癌症都有很高的相關性。這一類其實對指導癌症的治療其實沒有太大的幫助。”
相關性和因果性是兩個截然不同卻很容易被混淆的邏輯概念。即使在統計學上證明某些驅動突變和癌症的病發有關聯，但並不能證明這些突變就必然會導致癌症的病發。
另外，沒有人知道多少驅動突變會誘導產生癌症。平均而言，2到8個驅動突變就可以誘導產生癌症，而另一項發表在2006年Science 雜誌上的研究發現，在一些結腸癌以及乳腺癌中，需要多達20個驅動突變才可以誘導出癌症。
做完檢測，藥呢？
張華父親生前曾做過全基因檢測和相關驅動基因檢測。
從拿到的基因檢測報告中，張華獲得最有效的信息就是：父親身上哪裏突變，這些突變有沒有相應的藥物可以治療。
“可是哪怕是被稱為’全亞洲最大‘的基因實驗室，也並沒有和藥廠、臨床機構等進行緊密合作。我們拿到這份報告後，還是很迷茫。我爸那個藥，最後找來找去是說在臨床試驗中，失敗率高達 80%……這有什麽用？”張華說。
現實是殘酷的。即使找到了明確的基因突變，而目前針對癌症的靶向藥隻有104種，其中，僅有25.4%在中國上市。基因檢測距離真正地在臨床上發揮作用、幫到癌症病人，還有很遠的距離。
電影《達拉斯賣家俱樂部》中記錄了1986年艾滋病患者羅恩·伍德魯夫（Ron Woodroof）為了自救，研究各類未受當局批準的藥物，並自己調配組合藥物，走私藥物賣給其他患者的故事。現實生活中，癌症患者以及家屬也是這樣掙紮在生死線上。
電影中的故事每天都在印度上演，未在國內上市的靶向藥，低價的仿製藥大量從印度轉運。
癌症大數據公司Haalthy的創始人邱威妮見過太多“羅恩·伍德魯夫"。2012年她還在MIT讀書的時候，就有各種人拜托她在專利局尋找原料藥，帶回國自己配置救命藥。
在張華最絕望的時候，她曾抓住一線希望去打通各方認識邱威妮，想要讓自己的父親能夠多一條生路。但她並沒有邱威妮當年的幸運——和張華父親一樣，邱威妮的父親也曾患肺癌，但他有幸進入了香港的一支臨床試驗組。雖然，三年之後，邱威妮的父親也沒能幸免。
就像在遊輪沉沒的時候那一艘無人營救的救生艇一樣，基因檢測把患者從沉船打撈上救生艇，但患者仍舊要麵臨凍死在海麵上的威脅。
不少患者在做完基因檢測之後仍然發現他們無藥可醫。比如，90%的胰腺癌病人都有KRAS基因突變，但至今人們還沒有找到可以處理癌細胞中突變基因的藥物。
生產出可以抑製突變的藥物非常不容易。一些由體細胞突變所編碼合成的異常蛋白位於癌細胞的表麵，便於藥物的到達與起效。但也有不少在細胞中被埋得很深，使得即使有藥物可以穿過細胞膜接觸到目標蛋白，它們往往也因為太小而無法黏在這些蛋白上，起到效果。這個難題使得一些最為常見的驅動突變無法被解決——如P53、RAS突變，這兩種突變能使正常細胞不受控製地變為癌細胞。
即使有一些藥物能夠成功抑製突變，他們對於患者生命的延長仍是微乎其微。比如，有一個藥物成功的抑製了一個驅動突變，將腫瘤縮小了，但隻要有一個抗藥的細胞存活下來，這個細胞便可以增殖成一個新的腫瘤，而且對這種藥物將毫無反應。
以治療胃腸道基質腫瘤的藥物格列衛為例，它能使晚期癌症患者的存活中位數從19個月上升到60個月，但60%的患者在兩年內就會出現抗藥性。
在未來，癌症可能像艾滋病一樣，需要用多種藥物聯合的雞尾酒療法來治療，如治療晚期結腸癌的聯合療法。然而，這些藥物每一個都花費不菲，且各自都有副作用。
“癌症基因檢測的意義還是用藥為主。有家族史又有大把錢的，可以玩玩。”Justin Zhang 對深藍Deeper Blue說，他是一名體外診斷投資者，“初期確診的，做了不包有藥，但是不做連希望都沒有了。有藥也得看情況，很多病人在用完藥不久之後就耐藥了，還是無底洞。”
對於乳腺癌病人，醫生需要根據檢測基因檢測結果製定治療方案，而且對於某些基因突變病人，目前還沒有有效藥物。
大數據的戰役
至今，沒人敢說癌症基因檢測結果可以被完美解讀。
奮鬥在臨床上的醫生們隻能發現病人的哪些驅動基因中發生了突變，但並不知道這些突變意味著什麽。除非，我們能夠把病人身上所有可能出現的驅動突變都記錄下來，並同時觀測病人的臨床數據。但這種記錄本身就極為困難。
癌症細胞的恐怖之處在於擁有海量突變。
癌症病人腫瘤內的突變數目不一，少如兒童癌症有一千左右，多如吸煙引發的肺癌和黑色素瘤可達到10萬以上。要在這麽多突變裏，尋找不超過20個驅動突變，無異於大海撈針。
而在腫瘤的生長過程中，新的突變總會產生。除了探尋哪些基因突變導致癌症發生外，研究人員還得去尋找哪些基因會促進癌組織進一步發展。每一波基因突變的出現，都會使得驅動突變和乘客突變的分類被打亂，患者會對之前的藥物產生抗藥性，醫生們不得不重新製定治療方案。
如果想建立基因與疾病之間的關係，需要不斷地對病人的基因進行檢測，掌握基因組的動態變化。
為了解決上述這些困難，科學家們需要大量搜集、分析數據。
為此，國際上啟動了兩項相關癌症基因大數據項目——癌症基因組圖譜計劃（TCGA）和國際癌症基因聯盟（ICGC）。
曆經10年的癌症基因組圖譜計劃建立了世界上最大的癌症基因信息的數據庫，共收集2.2 億PB的基因數據，發現了近1000萬個與癌症相關的基因突變。科學家們利用這個數據庫，既可以從某個基因入手，檢索已發現的該基因突變類型、方式，及分別在腫瘤中出現的頻率；也能從某種癌症入手，查詢所有受到影響的基因；
國際癌症基因聯盟（ICGC）是由全球71個研究機構共同組成的，旨在世界範圍內對50多種癌症，進行全基因組檢測、分析，並將所有的檢測結果開源，讓醫生、科研人員能便捷、免費的使用數據。當前，ICGC有包括肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等13種癌症相關基因測序在中國開展。
ICGC公布的在全球以及中國範圍內最常見的20種與癌症有關的基因突變。
這是一場大數據的戰爭，人類仍在奮鬥中。
如此絕望
當然癌症基因測序也不是什麽用都沒有……
比如癌症基因測試幫到了患有黑色素瘤的病人。約有一半的黑色素瘤患者有BRAF基因的突變。這種叫BRAF基因，主要的害處在於幫助癌症向身體其他部位的轉移。2011年，美國FDA批準了第一個可以抑製BRAF突變蛋白的藥物。直到2016年的結果是，80位接受了新療法的轉移性黑色素瘤病人中，平均生存期達到了兩年，遠遠長於之前的5.3個月。
“腫瘤裏麵是係統性疾病，不是一個基因出了問題，是一堆基因出了問題。腫瘤難治，是因為它是多重基因的問題，遠遠複雜於單純的基因測序。全組基因檢測對於免疫治療的作用不可低估。即使沒有靶向藥吃，但仍舊可以估計免疫治療的效率。”Haalthy創始人邱威妮對深藍Deeper Blue說。
更重要的是，基因測序可以幫助判斷耐藥機製。比如在肺癌中發現的EGFR突變和ALK突變，如果耐藥性產生，隻要重新做基因測序，50%的患者都能用上靶向藥。
“驅動基因檢測值得嚐試，比如肺癌的一些相關突變，隻要身體狀況允許，按照美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南就可以立刻去用靶向藥。”邱威妮說，“基因檢測不能解決所有腫瘤的問題，但它是基礎的事情。”
至少，基因檢測這件事讓人們對癌症的分類有了新的認識。
就以往來說，大家對於癌症的分類都是根據第一次癌細胞出現的位置：如乳腺癌、肺癌等。但後來人們發現，腫瘤發生的基因突變是更本質的東西。因此，醫學上慢慢開始將腫瘤的發生部位與其基因信息相結合來給癌症進行分類與命名——這一觀念的轉變打開了癌症治療的新思路。
在進行基因檢測後，醫生會根據基因檢測信息來製定治療方案。比如，同樣的肺癌，存在EGFR突變的病人可以服用易瑞沙、特羅凱、阿法替尼、9291等靶向藥物，而如果是存在ALK突變，則需要選擇克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼等進行治療。
簡單來說，隻要兩種腫瘤所對應的基因突變是一樣的，那麽它們的治療方式也是一樣的。比如乳腺癌和結腸癌，從部位上來講完全沒有任何聯係，然而當用來治療HER2突變的乳腺癌藥物赫賽汀被用於有同樣突變的晚期結腸癌病人身上時，約有一半的病人生存了超過一年。
科學家們正在用基因突變來解釋癌症的征程上長途跋涉。但是目前，他們仍被質疑所包圍：到底要多久基因檢測才能給癌症治療帶來有意義的變化？
至少目前，這條路還很遠。
