雅美之途
教育，人文，社會
最近NYT發表了關於美籍匈牙利科學家Kati Kariko故事的文章，《紐約時報》仍然是美國新聞的標杆，幾十年讀下來，我仍然發現沒有人能超過他們，寫此文章的Gina Kolata為美國最為優秀的科學記者之一。
兒子問我以前是否知道她，我說不知道。我是跟蹤所有免疫學進展的人，幾乎從來沒有漏過華大這世界免疫學重鎮的全校專業報告，但是在去年初之前，我從來沒有聽到過任何關於mRNA疫苗的東西，甚至Bob Schreiber都沒有講過癌症mRNA疫苗，他在Nature發表過數篇論文和著名理論。我告訴兒子，她的人生故事就是外國人在美國成就科學人生的故事，與你父母很像。外國人在美國很不容易，Kati Kariko永遠沒有在Penn拿到正教授，其實永遠沒有獨立過，現在諾貝爾委員會將會考慮授予她諾貝爾獎，她拯救了世界。
我將我這方麵的幾篇博文給兒子看，這小子還真翻成了英文讀，然後質問我：“你為什麽那麽在意誰是猶太人？”，我說：“老爸是猶太教授訓練出來的，文章裏麵我也提到匈牙利裔和土爾其後裔啊[呲牙][偷笑]”。
以她在新冠控製上的偉大貢獻，任何有良知的人們讀到Gina的這些文字，沒有人不會動容的：“But for many years her career at the University of Pennsylvania was fragile. She migrated from lab to lab, relying on one senior scientist after another to take her in. She never made more than $60,000 a year.”。
我的華大MD和斯坦福本科的老爸說：“$60K a year? 這個世界對不住她”。雖然她現在是BioNtech的SVP, 年薪以百萬計算，但是她最需要錢的時候沒有錢。
我很難動員那些極富才華的年輕人投身科學事業的原因就是這些，這個待遇比聖路易斯華大都要差。讀完NYT的文章，我發現作為PhD的她在賓大至少三位醫生科學家的實驗室工作，從心髒科、神經外科最後到感染科醫生，但是她始終頑強地沒有改變自己的mRNA研究方向。這是十分難得的現象，說明二點，她的科學素養確實超群，另外就是美國醫生科學家懂得分享功勞。
Kati Kariko經營公寓管理的丈夫說，以她在實驗室貢獻的日日夜夜去計算，Kati相當於每小時掙一美元的工資。社會對從事原創性研究的科學家太不公平了，他們很多人在低薪的條件下勤奮工作，雖然是自己心甘情願的，但是也應該令那些麥律師的同行和華爾街的數錢人汗顏。沒有科學家的貢獻，我們會大批人死於新冠。他們的努力使英國現在都快實現群體免疫，真是激動人心的時刻。
我以前寫過關於Kati Kariko的文章，可見此文後麵的附錄，今天從不同角度再聊這個議題。Kati Kariko擁有很多身份：mRNA疫苗原理的發明人、美國移民科學家和奧運會美國金牌選手的母親，我們今天重點談她的學術職稱。
我以前告訴德國或瑞士校友，別忘了mRNA疫苗的原理是在美國發明的，而Kati Kariko就是開創人之一。因為這位校友總是有意與無意弄混事實，居然因為Moderna的總裁是法國人就說Moderna是法國公司，我必須告訴她Moderna是哈佛和MIT的四位教授創辦的。雖然Katalin Kariko已經是德國BioNtech的資深副總裁（SVP), 但是她到現在為止，還隻是一位UPenn（賓大）的兼職副教授。
這個兼職是與她以前在賓大的正式職位對等的，也就是說在離開賓大去工業界之前，她就是一個副教授。我前不久還告訴英倫校友，美國沒有什麽在職博士之說，美國也不會因為你去公司賺了大錢，而給你一個正教授，雖然BioNtech確實給賓大教授Weissman的實驗室大量的研究經費。
從Katalin Kariko發表的文章看，我猜測她還不是完全獨立的職位。她因為研究資助斷裂，甚至差點被賓大掃地出門，Weissman教授救了她。她很有可能是半獨立的Weissman實驗室的成員，Weissman給她相當的自由度。在那篇奠基性的2005年的Immunity論文中，她是第一作者兼通訊作者，Weissman為最後但不是通訊作者, 作為背景知識Weissman是托尼在NIH的博士後。如果這次的疫情靠輝瑞和Moderna的mRNA疫苗成功控製，Kariko, Weissman和中國的石正麗與張永振將會是諾貝爾醫學獎的強有力競爭者。現在看來美國控製新冠疫情的曙光在望，因為以前紐約的反彈最近幾天開始走下坡路了。
我又去重讀了BioNtech總裁Ugur Sahin的Nature文章，那些給我們打的mRNA疫苗中的mRNA是從DNA轉錄而來的。很普通的體外轉錄實驗，一般實驗室都可以做。他們做轉錄所加的核苷酸不是UTP, 而是從Thermo Fisher Scientific買的甲基化了的核苷酸m1WTP。令人吃驚的是，mRNA進去後蛋白表達量還奇高。蛋白量多，構象又好，當然更容易刺激機體產生抗體。
德國公司和美國Moderna製備mRNA疫苗沿用的就是Katalin Kariko的這個關鍵創新，不是很多人都能想得到的。正是這個聰明的步驟使mRNA避免了免疫排斥，她們通過TLR或DC活化指標檢測到的，這些修飾不影響mRNA在體內翻譯蛋白質。這項工作正是Kariko和Weissman開創的，她們的那篇Immunity文篇文章奠定了mRNA疫苗的基礎。這裏差別不是一般的大，想想我們也發表過Immunity論文。
我們來看看賓大校方報紙是如何報道Katalin Kariko和Drew Weissman參加疫苗注射活動的：
“Drew Weissman, MD, PhD, a professor of Infectious Diseases in Penn’s Perelman School of Medicine, and Katalin Karikó, PhD, an adjunct associate professor at Penn and a senior vice president at BioNTech, together discovered that exchanging one of the four building blocks of messenger ribonucleic acid (mRNA) molecules could greatly increase its therapeutic potential. They shared their perspectives as longtime researchers in the field who are comfortable taking the vaccines themselves, and called on the public to trust the decades of scientific research that has led to these important vaccines now being deployed in the global fight against the virus, encouraging others to get vaccinated when it becomes available to them.“
大意：“賓大Perelman醫學院傳染病學教授Drew Weissman醫生和賓大兼職副教授和BioNTech資深副總裁Katalin Karikó博士一起發現，置換組成信使核糖核酸（mRNA）的四個核苷酸中的一個可以大大提高其治療潛力。作為長期從事該領域研究的科學家，他們分享了自己對疫苗的觀點。他們很願意自己接種新冠疫苗，並且呼籲公眾相信耗時數十年的科學研究所產生的疫苗。這些重要的疫苗現在已經應用到全球抗擊新冠病毒的鬥爭中，他們鼓勵大家在疫苗上市時盡量接種疫苗”。
這是2020年10月23日的新聞，就是Katalin Kariko現在擁有的學術頭銜。一位做出了諾貝爾級別貢獻的傑出科學家，現在還隻是一所美國常春藤聯盟的副教授。
出於好奇，我問了曾經在賓大受訓過的同濟校友，這是我們的對話：
我的問題：“Katalin以前在Drew’s lab還是自己有lab?”
校友回答：“她被demoted之前是tenure-track的AP，有自己lab，demoted後很大程度上要靠weissman的funding。目光短淺的是penn，他們的文章發表之後還是沒有reinstate她的tenure track，她這才憤而去industry的。現在反而沒臉沒皮的說她是adjunct professor[捂臉]”
我的回答：“我想也是這樣，Weissman相當nice。現在還隻是adjunct associate professor, 這個模式跟華大一樣，沒錢就要走人的，美國就是這麽殘酷”。
美國素以學術職位晉升慢而著稱，我前段時間看見耶魯合作者的簡曆，他畢業於哈佛本科和霍普金斯醫學院的MD/PhD，快50歲的人了，還是耶魯的副教授。
我確實以是聖路易斯華盛頓大學的Associate Professor為驕傲，更以在人傑地靈的地方擁有獨立辦公室自豪。這對於那些在美國普通大學的朋友恐怕很難理解，我們是不會羨慕他們寬敞的辦公室。
其實隻有擁有普通美國大學和華大這種頂級學府共同經曆的人才有發言權，我曾經遇見過在美國州立大學得博士到華大做博後的朋友，他告訴我這兩所學校是天壤之別，這種體會隻需你坐在各自學校的報告廳就知道了。這就是我不願意離開華大的原因，擁有過外麵的幾次很好的機會，但是我每次都選擇留在華大，現在回想當年的決定非常正確。離開華大是非常困難的事情，因為這裏太吸引人了。
利根川進得到諾貝爾獎之後，麵對日本媒體采訪問及他為什麽不願意離開MIT。他說世界上沒有任何一個地方，像MIT這樣每天都有激動人心的科學發現，而他始終需要這些刺激才能到老都活得精彩。
作為中國唯一經過相對嚴格臨床試驗的疫苗，科興疫苗隻有50%的保護率。其他中國疫苗都拒絕公布這樣詳細的數據，隻給出一個保護率的數據，我們直接的猜測是低於科興的保護率。中國戰狼應該清醒地認識到，以麵對緊急科學挑戰的能力評價，95%對50%的差距並沒有完全體現出中美之間的巨大差距。如果考慮社會科學和人文的層麵，中國大陸仍然需要相當的啟蒙，才能實現我在十幾年前所期望的平視美國和歐洲。
附錄我以前博文的部分內容：
新冠mRNA疫苗：背後的英雄和他們的故事
雅美之途；2020-12-04 11:37:59
賓大醫學院教授Katalin Kariko和Drew Weissman。
美國輝瑞mRNA疫苗最近的好消息，讓我們把注意力都集中在土耳其裔德國夫婦所創辦的小生物技術公司BioNtech，以及他們對新冠mRNA疫苗的貢獻，他們無論從金錢和榮譽上都得到了豐厚的回報。BioNtech總裁Ugur Sahin的野心很足，他要將自己創辦的德國公司變成類似美國Amgen或Genentech這樣的生物科技公司。那他還有很長的路需要走，因為德國缺乏美國這種鼓勵創新的土壤。
實施這些mRNA疫苗是科學的應用階段，新冠疫苗將mRNA治療提前了好多年，BioNtech以前的mRNA技術是為了癌症治療的，做新冠幾乎他們連夜的轉向。他們長久的課題是通過生物信息學的努力找到與MHC結合的癌細胞抗原，然後通過mRNA去合成這些抗原，注入到機體希望產生抗癌免疫力，也就是所謂腫瘤疫苗的概念。
但是無論是癌症mRNA的治療也好，還是mRNA新冠疫苗也罷，它們都是需要很原始的科學創新才能推動的，而這些基礎原創性科學來源於美國常春藤盟校之一的賓大醫學院的Katalin Karikó 和Drew Weissman，一個匈牙利裔科學家和一個美國猶太醫生的工作。我們可以毫不誇張地說，他們奠定了mRNA疫苗的科學基礎，沒有他們的貢獻就沒有BioNtech和Moderna的mRNA疫苗。我在以前博文中隻提過一句這些背景就被讀者問及，當時沒有展開，今天過節在家可以花點時間多聊聊。
mRNA應用到大鼠裏在1990年就在威斯康辛大學通過實驗完成，而應用到體內表達蛋白質則可追溯到1992年，但是mRNA遭遇免疫排斥的挑戰始終困擾著科學家。
我們可以追查到他們在2005年的革命性的Immunity論文，當時50歲的Katalin Kariko作為第一作者，Weissman為資深作者。為了便於大家閱讀理解，我特別對有意義的部分標出了紅線。為避免機體的免疫排斥反應，他們在轉錄過程中加入堿基甲基化或其他修飾後的核苷酸，然後測試發現mRNA的免疫原性消失了，這些稍微修飾的mRNA不能刺激機體產生細胞因子和活化樹突狀細胞。這是人類第一次實現了注射mRNA不刺激免疫反應而遭遇排斥的後果，這是所有mRNA治療和mRNA疫苗的起點。
她們做這個實驗的前提是，如果DNA含有沒有甲基化的堿基能夠刺激機體的TLR9受體產生免疫反應，但是如果DNA被甲基化了它就不能刺激機體產生抗體。眾多科學家包括我涉及的工作在內，認為TLR9的缺陷與自身免疫性疾病相關。她們也知道雙鏈和單鏈RNA分別能活化TLR3和TLR7，以此自然想到將mRNA人為地甲基化能夠防止它們被免疫係統排斥掉。這裏又出現了進化壓力在人體免疫中的效應，因為人體自身RNA的甲基化程度比細菌的RNA要高十倍，這樣TLR便有效地擁有二個生物學功能：有效地幫助免疫係統識別那些低甲基化的細菌，對自己身體內的高甲基化的RNA則無反應，這樣可以避免自身免疫性疾病的產生。
Katalin Kariko在30歲才從匈牙利到美國尋求職業的機會，帶著幼年的女兒，也像我們當年那樣隻有幾百塊錢來美國打天下。他們將900英鎊縫在女兒的小熊娃娃裏麵，那是他的全部家當，因為匈牙利政府隻允許他們帶100美元出國。
這女兒後來也讀了賓大，參加賓大的皮滑艇隊，並且代表美國得過北京和倫敦奧運會的兩枚金牌。Kariko在美國的首站是費城的Temple大學，後來轉到了賓大。當時她在賓大的教授職位不能提升，因為拿不到資助，老公在匈牙利的簽證也成問題，自己好像還有癌症問題。她完全拿不到資助，這種情況在美國名牌大學所麵臨的隻有兩個命運，要麽離開，要麽降職，她選擇了後者。她很幸運的是找到與猶太醫生Drew Weissman合作的機會，醫生科學家往往比較容易弄到研究經費，但是Weissman對她的課題感興趣。
他們後麵還有係列文章研究這些修佈的mRNA在體內的命運，發現它們不能刺激機體產生細胞因子等免疫反應外，這些mRNA在進入機體後仍然保留合成蛋白質的功能。當然後麵也有人應用HPLC等別的方法以避免mRNA的免疫原性。Moderna公司的創辦人哈佛教授Derrick Rossi稱Katalin Kariko和Drew Weissman應該分享諾貝爾化學獎，Rossi被這個工作折服的最重要的原因是他應用修佈後的RNA能夠使體細胞重新編程為幹細胞，這也是他和Tim Springer，Ken Chien和Robert Langer共同創辦Moderna的原始動機。Rossi最後被排擠出了Moderna，這故事有點複雜，我們這裏從略，喬布什也有被蘋果踢出去的經曆。雖然Katalin Kariko現在是德國BioNtech的SVP，但是別忘了這玩意是在美國發明的，她在賓大的25年時光還為女兒收獲兩枚奧運會金牌創造了條件。
免疫係統有DNA和RNA的識別感應器，授予過諾貝爾獎的TLR為其中之一，Kariko和Weissman在文中正是應用的TLR識別外源性mRNA的功能。Toll-like receptors (TLRs)作為受體能識別機體的構建磚塊，像核酸片段和小脂質成份，從這些小磚塊進而識別誰是外源或內源的，為免疫係統預警或誘發免疫反應。這個在學術上叫pattern-recognizing receptors, 為耶魯教授Charlie Janeway 從腦袋裏想出來的，他認為人體中存在固有的這些受體隨時準備迎接這些廣泛的外源性抗原，後來他們共同發現了TLRs。生物醫學不像物理學那樣存在理論生物學，如果有的話，Charlie Janeway就是罕見的一位。生物醫學的任何事情都必須有牢固可靠的證據，但是Janeway在1989年的冷泉港評述論文中，硬是假設出了免疫係統擁有識別內外源Patterns的蛋白，像Paul Ehrlich創立抗體側鏈學說那般，堪稱天才。
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也感謝作者告訴了我。
了解到現在成功地防疫後麵的故事。
再謝。
像Kati Kariko這樣沒有自己實驗室而能最後成功的鳳毛麟角。