雅美之途
教育，人文，社會
今天傳來美國Lasker（拉斯卡）獎授予Max Cooper（庫珀）和Jack Miller（米勒）的消息，獎勵他們在發現T細胞和B細胞免疫功能的貢獻。論及科學成就，他們早就應該甚至獲得諾貝爾醫學獎。還有什麽比T和B細胞更具挑戰性的細胞？它們至少比神經元靈活機動吧？神經元功能不好充其量變成精神病或癡呆，沒有淋巴細胞你不能活。
在Ralph Steinman因樹突狀細胞（DC) 在去世後獲得諾貝爾獎時，聖路易斯華盛頓大學的免疫學大佬拉斯卡獎得主Emil Unanue評論道：“難道DC比T和B細胞更重要？”。這次拉斯卡獎授予60年代初的革命性發現是為了不讓人們再有遺憾，諾貝爾獎就不好說了，因為米勒和庫珀今年分別88和86歲了。這兩項裏程碑式的發現都產生於兩位研究者不具備教授頭銜的職業生涯裏：米勒在入倫敦的Robert Harris實驗室不久導師便離開，他自己單獨做幼鼠的胸腺（Thymus) 切除實驗，並且發現沒胸腺的老鼠因為免疫缺陷而發生感染、腹瀉和死亡。米勒從而推測胸腺產生了一種淋巴細胞，Thymus是T細胞的T的來源。庫珀發現產生抗體的B細胞是在明尼蘇達的Robert Good實驗室，所以米勒的Lancet文章是單個作者而庫珀的Nature文章是第一作者。
米勒在中國成長過一段時間，他父親是在華的銀行家。他們家後來搬到了澳大利亞，他也因妹妹患結核而在瑞士生活過，但是他印證了很多澳洲人的學術軌跡：那就是去英國留學。胸腺長期被認為是個無用的器官，它確實隨著年齡而不斷萎縮，最後就是一些纖維化的東西。這種器官怎麽可能擔任如此重要的免疫功能？米勒的發現做出後遭遇強烈質疑，包括兩位免疫諾貝爾獎得主Peter Medawar和MacFarlane Burnet。不說他們，我到現在都懷疑，因為我們需要解釋在沒有胸腺的幾十年的成人時期怎麽維持強大的抵抗功能。但是米勒的發現很快被核實，並且影響了庫珀後續的發現。
談論庫珀的貢獻要從一個意外的發現說起。當時Ohio State University的研究生Bruce Glick試圖研究雞的Bursa of Fabricius的功能，Bursa為粘液囊的意思，Fabricius是意大利發現者的名字。大家可以看圖知道Bursa位於雞的什麽地方，Bursa也是著名的B細胞的B字母的來源，當然B細胞在包括人在內的哺乳類動物中是在骨髓裏成熟的。Bursa與胸腺非常相似，在雞出生七周後開始萎縮。我們知道人的免疫係統最重要的功能是在我們年幼時抵抗病原微生物的入侵，免疫係統使我們存活。我導師阿肯森教授甚至稱這是免疫係統的遺傳功能，它們看護機體活到能夠傳遞遺傳物質為止，沒有抗生素的年代可真是這樣。免疫係統對成人則做不少壞事，最明顯的就是誘發機體產生各類的自身免疫性疾病。
Glick把Bursa在雞出生後的前三周切除，因為那時Bursa長得特快。Glick切除Bursa後什麽都沒有發現，本來是個看得到頭的研究課題，因為他的興趣根本不在免疫學上。他是農業實驗站的人，他隻是喜歡雞，做完實驗後是否吃雞就不得而知了。這種切除胸腺和Bursa的實驗就是那個時代的基因踢除實驗的翻板，去掉一個東西再看功能，沒有想到胸腺去除實驗還被日本人用到了發現調節T細胞的研究上，文章發在JI上。但是Glick的華裔研究生同學Timothy Chang想借Glick的雞，因他想向自己的本科生展示雞在沙門氏菌的O抗原免疫後能夠產生抗體。演示標準實驗的結果卻令人驚訝，因為六隻雞死了，存活的三隻雞沒有產生抗體；當然也有些雞免疫後活得好好的，並且能夠產生抗體。Timothy向Bruce抱怨說：“你把我的實驗演示給弄砸了”，但是Bruce對照實驗記錄後發現：無法存活的，或者活下來但是沒有產生抗體的雞是他切了Bursa的，沒切的野生型雞都能成活。他們隨後擴大了沙門氏菌的感染實驗，隻能得出Bursa能夠產生抗體的結論。但是他們的文章被主流的Science雜誌拒稿，隻發表在很少人讀的家禽類雜誌（Journal of Poultry)。
當時Edelman和Porter已經從生化上弄清楚了抗體蛋白的結構，包括重鏈和輕鏈，但是人們不知道抗體是什麽細胞產生的。庫珀沿米勒的思路將雞的胸腺或Bursa在幼年時切除，然後用同位素照射雞。他發現前者的抗體產生受些影響但是主要是細胞免疫功能的缺陷，而手術移去Bursa的雞則像免疫球蛋白缺陷症的患者，這些雞遇見細菌感染不能產生淋巴生發中心、漿細胞和抗體。這些結果讓庫珀覺得應該突破米勒學說中免疫係統僅來自胸腺的單一細胞譜係，他認為有兩套淋巴細胞的存在，一套來自胸腺的淋巴細胞負責細胞免疫，另外源自Bursa的細胞決定製造抗體。就像Metchnikoff和Ehrlich發現粗分的細胞與體液免疫學說，米勒和庫珀為我們找到了T和B細胞的功能。
拉斯卡對米勒和庫珀的評語是他們的發現開創了現代免疫學的新紀元，現在日新月異的免疫治療都是在他們發現的基礎上發展起來的，他們使我們知道免疫防禦的部隊在哪裏。我長期認為美國拉斯卡獎Jury們的科學鑒賞力比瑞典的諾貝爾委員會高。瑞典那偏離科學中心的地方有時確實需要美國資深科學家的幫助，拉斯卡公布了評委會的陣容，強大到從六位諾貝爾獎獲得者到斯坦福校長，華裔唯一的評委是哈佛教授莊曉嶶。華大教授Stuart Kornfeld因年歲過高而退出了Jury的行列，不過華大諾貝爾獎得主Carl Nathans的兒子Jeremy Nathans在裏麵。
應該說我的品味也不錯，不是吹牛，我有文字做證，這是我一年前寫的：“現在有些中文媒體對陳列平沒獲諾貝爾獎瞎說一氣，一傳十，十傳百，我們真沒有必要這麽不顧事實。沒有獲諾貝爾獎耶魯教授陳列平虧不虧？有些可惜但是並不虧。我們想想看，發現T細胞抗原受體（TCR）的斯坦福教授Mark Davis和多倫多華裔教授Tak Mak都沒有得諾貝爾獎，諾貝爾獎沒有碰Car-T免疫治療，因為他們必須考慮TCR的革命性貢獻。諾貝爾獎授予過樹突狀細胞（DC) 的洛克菲勒教授的發現，但是發現T細胞功能的澳大利亞人Jacques Miller和發現B細胞的Max Cooper都還健在，都與諾貝爾獎無緣，DC比T和B細胞還重要？TCR的發現比CTLA-4封閉和PD-1重要多了，這就是我對近期諾貝爾獎有些不滿的原因：過於偏重應用而忽略了對最核心科學原理的獎勵，雖然Allison在回答記者問時仍然強調對基本問題探索的重要性。”。（沒得諾貝爾獎, 耶魯教授陳列平虧不虧？https://mp.weixin.qq.com/s/5r059wKMEIE5h1KQJ1p27g）
另外，清華醫學院院長董晨教授是庫珀當時在University of Alabama（UAB) 的學生，學校為醫學院不錯的非名校，但是導師優秀就行。據參加過庫珀好像是70歲生日的朋友說，當時舉杯時的祝酒詞含有：“人類所有關於B細胞的知識都來源於庫珀！”。庫珀是美國真正的南方人，南方的紳士，他從密西西比大學去讀New Orleans的Tulane醫學院，再到UAB工作了幾十年。因到退休年齡等各方麵的原因，他選擇離開UAB, 伯明翰因為他還有家生物試劑公司。他可以去很多地方，但是還是願意留在南方的Emory大學繼續學術生涯。分子生物學的另一位著名洛克菲勒教授James Darnell也是密西西比人，不過他讀了聖路易斯華大的MD。庫珀晚年關於進化免疫學的重要工作是中國人做出來的，老中出去找工作或報告練習，他是對每句話怎麽說都糾正你的長者，這點與阿肯森十分相似。美國崇尚自由的紐約客很少這樣，但是他們滿嘴慈悲。
這是一位在美國行醫的朋友的留言：“同意。Max是一個真正的gentleman，我的wife從他的實驗室得的PhD，我也在他的實驗室裏幹過一段時間”。我也有同感，曾經在日本和華大都聽過他的報告，可以說是一絲不苟。
Bursa of Fabricius: 位於雞的腸道未端的囊腔結構。現在知道該結構的唯一功能是產生擁有製備抗體能力的B細胞。
2019 Lasker Medical Research Awards Jury
Seated, left to right James Rothman, Yale University ● Xiaowei Zhuang, Harvard University ● Joseph Goldstein, Chair of the Jury, University of Texas Southwestern Medical Center ● Lucy Shapiro, Stanford University ● J. Michael Bishop, University of California, San Francisco ● Erin O’Shea, Howard Hughes Medical Institute
Standing, left to right Richard Locksley, University of California, San Francisco ● Jeremy Nathans, Johns Hopkins School of Medicine ● Michael Brown, University of Texas Southwestern Medical Center ● K. Christopher Garcia, Stanford University ● Christopher Walsh, Harvard University ● Marc Tessier-Lavigne, Stanford University ● Robert Lefkowitz, Duke University School of Medicine ● Craig Thompson, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ● Richard Lifton, Rockefeller University ● Harold Varmus, Weill Cornell Medical College ● Laurie Glimcher, Dana-Farber Cancer Institute ● Jeffrey Friedman, Rockefeller University ● Charles Sawyers, Memorial Sloan-Kettering Cancer Cent
拉斯卡委員會提供的關鍵文獻：
Key Publications of Max D. Cooper
Cooper, M.D., Peterson, R.D.A., and Good, R.A. (1965). Delineation of the thymic and bursal lymphoid systems in the chicken. Nature. 205, 143-146.
Kincade, P.W., Lawton, A.R., Bockman, D.E., and Cooper, M.D. (1970). Suppression of immunoglobulin G synthesis as a result of antibody-mediated suppression of immunoglobulin M synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 67, 1918-1925.
Cooper, M.D., Lawton, A.R., and Bockman, D.E. (1971). Agammaglobulinaemia with B lymphocytes. Specific defect of plasma-cell differentiation. Lancet. 2, 791-794.
Owen, J.J.T., Cooper, M.D., and Raff, M.C. (1974). In vitro generation of B lymphocytes in mouse foetal liver – a mammalian “bursa equivalent”. Nature. 249, 361-363.
Pancer, Z., Amemiya, C.T., Ehrhardt, G.R.A., Ceitlin, J., Gartland, G.L., and Cooper, M.D. (2004). Somatic diversification of variable lymphocyte receptors in the agnathan sea lamprey. Nature. 430, 174-180.
Cooper, M.D. (2015). The early history of B cells. Nat. Rev. Immunol. 15, 191-197.
Key Publications of Jacques F.A.P. Miller
Miller, J.F.A.P. (1961). Immunological function of the thymus. Lancet. 2, 748-749.
Miller, J.F.A.P. (1962). Effect of neonatal thymectomy on the immunological responsiveness of the mouse. Proc. Roy. Soc. 156B, 410-428.
Miller, J.F.A.P. (1962). Immunological significance of the thymus of the adult mouse. Nature. 195, 1318-1319.
Miller, J.F.A.P., and Mitchell, G.F. (1968). Cell to cell interaction in the immune response. I. Hemolysin-forming cells in neonatally thymectomized mice reconstituted with thymus or thoracic duct lymphocytes.
J. Exp. Med. 138, 801-820.
Miller, J.F.A.P. (2011). The golden anniversary of the thymus. Nat. Rev. Immunol. 11, 489-495.
Miller, J. (2019). How the thymus shaped immunology and beyond. Immunol. Cell Biol. 97, 299-304.
Perspectives on B and T Lympocytes
Watts, G. (2011). Jacques Miller: immunologist who discovered role of the thymus. Lancet. 178, 1290.
Gitlin, A.D., and Nussenzweig, M.C. (2015). Fifty years of B lymphocytes. Nature. 517, 139-141.
雅克·米勒老先生發現胸腺、發現T細胞和B細胞及其功能的他能得2019年諾貝爾生理或醫學獎嗎？希望能！