Precision Medicine, not precision

癌症精準醫學 精選

已有 2675 次閱讀2015-9-21 09:50|係統分類:科普集錦

 

2015年1月20日，美國總統奧巴馬（Barack Obama）在國情谘文中首次提出精準醫學（precision medicine, PM）計劃。奧巴馬提到，美國已成功消除脊髓灰質炎並順利完成人類基因組計劃，希望借助精準醫學計劃，讓美國進一步引領醫學新時代。

精準醫學與癌症精準醫學

精準醫學是一種在充分考慮個體間差異的前提下針對個人或特定人群疾病開展的診斷、治療、預防及護理等的新模式，通俗而言，就是在合適的時間為合適的患者提供合適的治療。精準醫學計劃的提出，是基於基因組測序技術突飛猛進，此外如轉錄組、蛋白質組、代謝組等也產生海量數據，激發了大數據分析工具的開發，形成以雲計算為主的平台。

精準醫學是立足於基因組大數據之上的一種醫學模式，首要目標是實現疾病的重新定義。傳統的疾病分類主要基於臨床症狀和體征檢查等；而精準醫學的疾病分類則在此技術之上還要全麵考量疾病發生的分子標誌物、基因多態性、居住環境、生活方式等相關信息，最終形成一個基於分子生物學的疾病分類新模式。

癌症仍是人類最主要的致死原因，並隨著全世界老齡化社會的到來而發病率劇增。世界各國都對癌症研究投入巨大人力和物力，而美國精準醫學計劃所設定的近期目標就是在癌症診治方麵實現突破，側重於進一步從癌症基因組中篩選和鑒定驅動基因的突變（driver mutation），在此基礎上開發更有效的癌症診療方法。

癌症精準醫學計劃希望進一步借助基因組測序和信息分析，來解釋癌症藥物抗性的原因，闡明癌症基因組的異質性特征，解析癌症複發和轉移的機製，建立癌症聯合用藥新的應用指南等；最終形成對癌症精確診斷、分子分型、治療應答預測的標誌物等一整套精準醫學指標。

癌症精準醫學回顧——從“魔蛋”到靶向

癌症治療從廣義上可分為物理療法（包括手術、輻射、光、電、磁、熱和冷等）和化學療法（包括小分子化合物、大分子蛋白質抗體和免疫細胞治療等）。隨著技術的進展，癌症物理療法在精準方麵也取得了巨大的進步（如氬氦刀等），但本文重點介紹癌症化學療法的精準醫學。

精準醫學概念早已有之，也是人們的願望之一。早在19世紀末20世紀初，德國免疫學家艾爾利希（Paul Ehrlich，1908年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者）就提出“魔彈”（magic bullet）的概念。魔彈的基本理念在於兩方麵：首先能夠找到“靶”，也就是致病原因（微生物或分子）；其次能夠設計出針對這個“靶”的神奇化合物（“魔蛋”），該化合物選擇性地（隻針對“靶”）發揮藥理作用，而對非靶點無殺傷或無明顯副作用。 “魔彈”理論開啟了藥物治療的新時代，同時確立了最樸素的精準醫學概念，艾爾利希因此被譽為“化療之父”。

癌症化療的突破

從理念的提出到實際應用，其間有許多難題尚需解決。以癌症為例，首先要解決的是治療靶點。1940年代，科學家提出抗代謝理論來解釋磺胺類藥物的抗菌作用，而科學家在此基礎上推論，通過抑製癌細胞的代謝特別是核苷酸代謝，亦可實現抑製癌細胞的目標。1950年代，美國科學家埃利昂(Gertrude Elion)和希欽斯（George Hitchings）篩選到嘌呤類似物6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）具有高效抗癌活性，從

而掀起了癌症化療藥物開發和應用的高潮，極大地推動了癌症治療領域的快速發展，兩位科學家也因此分享了1988年的諾貝爾生理學或醫學獎。

然而，傳統化療還是較為初級的“靶向”治療，藥物靶點基本鎖定在細胞分裂和細胞代謝，大部分為細胞毒化合物，因此在殺傷癌細胞的同時，對正常分裂細胞也具有殺傷作用，意味著“區分度”較低，臨床毒副作用較大，但化療藥物如鉑類化合物、紫杉醇等的廣譜效應，使其仍為當前大部分癌症治療之首選。尋找更為特異的癌症治療“靶點”，成為科學家重要的研究方向之一。

蛋白激酶抑製劑的應用

20世紀60年代，科學家發現慢性粒細胞性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）患者細胞中存在“費城染色體”；1970年代，科學家證明“費城染色體”的形成源於染色體易位（9號和22號染色體之間），導致9號染色體的ABL基因和22號染色體的BCR基因融合形成新基因BCR-ABL，這個新基因表達一種持續激活的酪氨酸激酶ABL，引發正常細胞癌變而發生失控增殖，從而意味著抑製ABL酶活性將對CML的治療有重要益處。

1980年代中期，美國腫瘤學家德魯克（Brian Druker）和生物化學家萊登（Nicholas Lydon）決定篩選ABL的特異性抑製劑。經過十餘年努力，1996年終於鑒定出伊馬替尼（Imatinib，商品名格列衛）可選擇性地殺死具有BCR-ABL基因融合的癌細胞，而對其他類型癌細胞以及正常細胞均無殺傷效應，是一個重要的“魔蛋”。隨後動物實驗和1998年開始的臨床試驗均證實，伊馬替尼對CML有極好的療效，且副作用遠小於傳統化療。2001年5月，美國食品和藥品管理局（FDA）正式批準這種新藥用於臨床。

格列衛代表了一種全新的癌症治療策略，與此同時，多種小分子激酶抑製劑被開發成功，部分經FDA批準用於特定腫瘤的治療，如易瑞沙和特羅凱治療表皮生長因子受體突變型非小細胞肺癌，托瑞塞爾治療哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mammalian target of rapamycinm, mTOR）激活型腎癌等。

 

腫瘤靶向治療常用的小分子抑製劑

商品名	英文名	靶點	腫瘤類型
格列衛	Gleevec	Abl	CML
易瑞沙	Iressa	表皮生長因子受體	非小細胞肺癌
特羅凱	Tarceva
托瑞塞爾	Torisel	mTOR	腎癌

 

單克隆抗體治療癌症的成功

抗體是具有靶向效應的蛋白質大分子。科學家很早就期望能將特異性作用的抗原-抗體反應用於癌症的靶向治療，但是直到1975年，科學家科赫勒（Georges Jean Franz Köhler）和米爾斯坦（César Milstein）發明了雜交瘤製備單克隆抗體的技術，才為此掃清了技術障礙。1990年代，以赫賽汀(Herceptin)為代表的多種癌症治療單克隆抗體開發成功並廣泛應用於臨床。

 

腫瘤靶向治療常用的單克隆抗體

商品名	英文名	靶點	腫瘤類型
赫賽汀	Herceptin	HER-2	轉移性乳腺癌
阿瓦斯汀	Avastin	血管內皮生長因子	非小細胞肺癌
愛必妥	Erbitux		結直腸癌
美羅華	Rituxan	CD20	淋巴瘤

 

1984年，基因泰克公司（Genentech）烏爾裏希（Axel Ullrich）等人首先完成了人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）的基因克隆；1987年，加州大學洛杉磯醫學院的斯拉門（Dennis Slamon）及其同事首次發現了約1/4的侵襲性乳腺癌患者存在HER-2基因的過表達，並且這種過表達與乳腺癌治療後的複發和不良預後成正相關，由此預示了HER-2可作為一種乳腺癌治療的靶點。

1992年，基因泰克公司製備成功人源化HER-2單克隆抗體（Trastuzumab）並開始臨床試驗。1998年，FDA利用快通道方式批準其用於轉移性乳腺癌治療，商品名赫賽汀，並進一步批準赫賽汀與紫杉醇聯合作為乳腺癌一線用藥。

赫賽汀以及一年前批準的治療非霍奇金淋巴瘤的美羅華共同開創癌症單克隆治療的新路，引起癌症治療領域的一次重大革新，大大地延長了患者的生存期並提高了生存質量。目前已有七十多種單抗（單克隆抗體）用於特定類型癌症的治療，推動了癌症精準醫學快速發展。

傳統癌症精準醫學

 

除開發出針對癌症突變分子的單抗藥物外，近幾年比較活躍的還有針對免疫檢驗點分子包括細胞毒性T細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte -associated antigen-4, CTLA-4）、程序性死亡受體1（programmed death 1,PD-1）和程序性死亡配體1（programmed death ligand 1,PD-L1）等的單克隆抗體，在多種癌症的治療中亦顯示出理想效果。

癌症精準醫學的方向——測序指導模式

隨著癌症基因組計劃的深入發展，鑒定出大量癌症驅動的基因突變（driver mutation），為癌症精準醫學之全麵實施提供了保障。

分子標誌物的篩選和鑒定

癌症精準醫學首要解決的問題是癌症分子的分型，以區別於傳統的分類方法，如HER-2陽性乳腺癌（采用赫賽汀治療）等。癌症基因組圖譜（Cancer Genome Atlas）計劃已篩選和鑒定出多種與癌症發生、發展、侵襲和轉移等過程有關的關鍵基因，接下來會利用大樣本驗證這些基因在癌症診斷、治療或預後判斷中的特異性，從而建立起一個全新的癌症精準醫學分類模式。

癌症精準預防

在對癌症的有效治療手段相對有限這個前提下，目前開展癌症預防的意義更為重大，而早期預警是重要的保證，乳腺癌BRCA1（breast cancer 1）和BRCA2基因的篩查為典範之一。BRCA1和BRCA2是兩個抑癌基因，其編碼蛋白質主要修複損傷DNA以保證基因組的完整性，它們的突變可導致細胞突變增加而癌變。5%～10%乳腺癌和約15%卵巢癌存在BRCA1和BRCA2突變，這種突變可使癌症發病時間明顯提前，因此可對具有乳腺癌家族史的人群定期開展基因檢測，有效評估癌症發展情況，以盡可能保證在癌症早期實現疾病幹預。利用基因組測序技術和隨後的大樣本驗證，鑒定出有效的癌症發病關鍵基因，就能在早期實現對多種高危人群包括家族史、不良生活史、病毒感染等進行篩查的目的，從而對不同患者“量身定做”相關的預防措施。這種做法有兩方麵的重要意義，一是減輕患者痛苦和提升治療效果；二是為更多腫瘤幹預手段的介入提供最佳時間節點，以及開發更廉價的預防藥物等。

精準靶向治療

治療是癌症精準醫學的重中之重。精準治療主要涉及兩方麵任務，一方麵是使傳統治療方法實現精準化，另一方麵是開發新的治療手段，如“測序指導的免疫治療”。

手術後放化療仍是晚期癌症治療之主要手段，但由於晚期癌症患者的機體耐受性差和治療本身的副作用巨大，亟須采取新的策略以完善治療措施，測序技術的發展為此提供了突破的可能性。借助基因組測序數據和大規模隊列分析，可以鑒定出放化療等傳統方法的敏感基因和抵抗基因，從而保證針對不同的患者采用不同治療策略，一方麵提升治療效果，另一方麵降低治療副作用。

測序指導的癌症免疫治療是精準醫學的一個重要方向。其基本原理在於癌症細胞中的基因錯義突變產生的突變蛋白質，可作為一種腫瘤新抗原被機體免疫係統識別，而啟動T細胞免疫實現有效殺傷，這是正常情況下機體抑製癌症發生的自我保護機製。如果由於種種原因，這種免疫機製弱化或者消失，就造成癌細胞無法被及時清除，最終引發癌症，所以利用癌症新抗原增強機體T細胞免疫的策略，在癌症治療中具有重要意義。

腫瘤特異性突變可通過基因組測序和質譜等方法篩選和鑒定，其在免疫治療方麵有兩種策略。一種是利用自體T細胞的體外特異性，在擴增過程中補充腫瘤特異性突變肽而增加其特異性，隨後回輸到患者體內達到癌細胞殺傷的目的，這種方法已在胃腸道腫瘤的治療中得到應用。另一種策略是疫苗化，將癌症新抗原和免疫佐劑共同注射入體內，直接激發體內T細胞的特異性殺傷作用。樹突細胞擁有天然佐劑功能，可用於抗原遞呈，因此利用腫瘤新抗原處理樹突細胞後回輸給患者，亦可增強殺傷癌細胞的特異性免疫能力而達到縮小腫瘤之目的，該策略在晚期黑色素瘤的治療中顯示出巨大潛力。

癌症精準護理

癌症治療的最高目標（也是最終目標）是治愈，中期目標是轉變為慢性疾病，最低目標是在實現療效最大化的前提下盡可能降低費用。就癌症精準醫學而言，中期目標是一個最現實的努力方向，“帶瘤生存”也可被大多數患者接受。借助精準醫學計劃能針對每名癌症患者的自身特征，製定出有效的護理方案，最大限度地延長生存時間和提升生存質量。

麵臨的機遇和挑戰

精準醫學將帶來各醫療領域的突破，帶動整個健康產業的革命性發展，為全麵促進與提升醫學事業打開新局麵，譜寫新篇章。

癌症是個世界性的難題，僅美國每年與癌症相關的費用就高達上千億美元。從1970年代的“向癌症開戰”計劃，到1990年代的人類基因組計劃，再到20世紀初的癌症基因組計劃，無不圍繞癌症展開。今天的精準醫學計劃可看做人類基因組計劃之延伸版，亦可看做“向癌症開戰”計劃之升級版（2.0版），它必將促使各國加大對癌症研究的投入。包括美國、歐盟和我國等都在積極探索下一步實施細則，對計劃的完成起推動作用。

機遇又與更多挑戰並存。首先，精準醫學計劃的提出，並非建立在科學層麵，更多地是基於經濟和政治的考慮。目前，科研活動過於依賴政府力量，而忽視了科學共同體的內部特征和科學自身的發展規律。寄希望於通過幾個計劃來解決科學問題，更多地體現了人們美好的一廂情願而已。

精準“靶點”尋找

今天，基因組測序已成為一種常規性手段，但對產生的海量數據做信息分析仍是一大難題。如何從癌症基因組信息中鑒定出“靶點”，尚缺乏固定模式，大多基於經驗方法，這就極大地限製了精準醫學的全麵開展。

神奇“魔蛋”製備

篩選到理想靶點還隻是完成了第一步，更艱巨的任務是找到幹預或治療的理想手段。許多重要的癌症相關基因如p53、Ras等雖已研究多年，目前仍缺乏應用於臨床的有效藥物。免疫治療也僅提供了一種選擇，尋找更多的治療策略還麵臨重大挑戰。

癌症異質性

異質性（即癌症組織內部存在多個突變類型）是癌症的基本特征之一，也是開展精準醫學的最大難題。即使治療靶點和治療都非常有效，也隻對部分癌細胞有效；盡管能做到精準殺傷，但是那些躲過“滅頂之災”的非靶向癌細胞，可能會更瘋狂地增殖和轉移，最終造成治療失敗。

醫療花費

癌症是所有疾病中花費增幅最快的疾病，每年以14%遞增，而精準醫學的開展可能進一步加快這種趨勢。以美國為例，每年60萬人死於癌症，130萬人診斷出癌症。如果每個死亡個體要延長一年的生存期，就需要花費10萬美元的精準抗癌藥物，造成美國醫療每年600億美元的負擔；而如果延長5年生存期，則花費進一步提升到3000億美元。

最大挑戰還在於：精準醫學的概念和人體的複雜性有內在不可調和的矛盾。醫學的基礎和臨床研究大都基於統計學原理，極少應用確定性較高的數學模型，這將意味著醫學“永遠”不可能精準。

總之，探索癌症治療的路還很漫長，精準醫學計劃可能對此有一定幫助，但真正的突破還應寄希望於癌症新機製的發現或治療新思路的提出。精準醫學在癌症治療方麵有著美好的前景，但同時麵臨著更多棘手的難題，用哲學語言表述就是：前途是光明的，道路是曲折的。

 

 

 

本文已被上海《科學雜誌》接收

 

總結三句話：（1）錢能解決的問題就不是問題，一切皆然，科學也不例外；

（2）人類一思考，上帝就發笑，計劃一出台，大家就開心

（3）重大科學發現都無法預測，至少癌症治療領域尚未出現真正意義突破，何時出現不知。

本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-2742581-922307.html 此文來自科學網郭曉強博客，轉載請注明出處。
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[6]suixinerlun 2015-9-21 14:18

 

什麽精準不精準，不要把癌症病因和治療簡單化娛樂化，要走的路長著呢。1000年內人還是要死的，不會長生不老。

[5]loyalSciencefan 2015-9-21 13:23

 

癌症治療領域尚未出現真正意義突破，何時出現不知。
====================
現在的治療都是顯示一點效果，就像是抓住了救命稻草。
若要突破，則體製改革。

[4]古槿 2015-9-21 12:44

 

癌細胞和正常細胞差別非常大 大片段的CNV，DNA甲基化大規模變化，轉錄組差別更大
比較難治的原因之一是不同人之間差異很大，找不到共性規律，對同一治療方案反應千差萬別
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[2]劉學武 2015-9-21 11:21
人類癌細胞和正常細胞差別非常小，在理論上靶向就非常難，在這一點上我更傾向於物理方法的靶向要好於化療；格列衛是個特例，應該屬於哪種年輕人易得癌症比較容易出現靶點。大部分癌症都是衰老伴隨的，這裏癌症很難找到精準靶點。另外，幾年諾貝兒獎應該改格列衛的發現了。

[3]laoshui 2015-9-21 11:51

 

癌症不過信息汙染所致，隻有信息治療才是根治辦法！
矯正癌症細胞思維信息，才是真正精準治療！

[2]劉學武 2015-9-21 11:21

 

人類癌細胞和正常細胞差別非常小，在理論上靶向就非常難，在這一點上我更傾向於物理方法的靶向要好於化療；格列衛是個特例，應該屬於哪種年輕人易得癌症比較容易出現靶點。大部分癌症都是衰老伴隨的，這裏癌症很難找到精準靶點。另外，幾年諾貝兒獎應該改格列衛的發現了。

[1]黃永義 2015-9-21 11:03

 

一個目標！