裴鋼馬蘭伉儷《Cell Research》阿爾茨海默病研究取得進展

上海生命科學院生化與細胞研究所分子細胞生物學實驗室，複旦學藥理研究中心，同濟大學生命科學與技術學院的科學家在Nature子刊Cell Research在線版上發表阿爾茨海默病的最新研究進展文章A GPCR/secretase complex regulates β- and γ-secretase specificity for Aβ production and contributes to AD pathogenesis 文章通訊作者裴鋼院士，文章作者還包括馬蘭教授。 老年癡呆症的主要病理學特征為大腦內神經細胞表麵由於異常的澱粉樣蛋白斑沉澱而呈現的老年斑（senile plaque），神經纖維絲纏結，以及神經元死亡。澱粉樣蛋白斑主要是由細胞內異常產生的大量β澱粉樣蛋白（Aβ）在細胞外積聚形成的。目廣為接受的“Aβ假說”認為細胞外異常沉積的β澱粉樣蛋白通過係列細胞級聯反應（包括自由基反應、線粒體氧化損傷和炎症反應等），直接或間接地作用於神經元和膠質細胞，最終導致神經元功能異常或死亡，引起認知障礙。 老年癡呆症（Alzheimer’s disease）是發生在早老及老年期以進行性癡呆和精神行為異常為主的中樞神經係統退行性疾病。老年癡呆症在老年人死因中僅次於心髒病、腫瘤和中風，占第四位。隨著中國社會逐漸邁向老齡化，如何對包括老年癡呆症在內的一係列神經退行性疾病進行有效地預防和早期治療直接關係到我國的人口質量和全民健康水平，已成為我國麵臨的一項關係到國家人口與健康的戰略問題。 研究認為抑製β-AR與γ分泌酶將有效抑製澱粉樣蛋白的沉積，理論上可以減緩或是停止阿爾茨海默病的發展進程。然而，遺憾的是，些酶不僅參與阿爾茨海默病的病理過程，同時還調節其他信號，如Notch信號和鈣粘蛋白，如果抑製這兩酶將導致其他功能混亂。 裴鋼院士研究小組發現β與γ－分泌酶活性具有同時促進Aβ的生成。這種增強作用與β-AR和早老素－1的相關性有關，並需要β-AR的激活劑誘導的細胞內吞及隨後的γ－分泌酶進入次級包涵體和溶酶體，那裏是Aβ生成的地方。 研究小組發現β-AR與γ－分泌酶需與δ阿片受體形成複合物，在共同促進澱粉樣蛋白的生成。研究發現使用抵抗δ阿片受體的藥物naltrindole可有效地緩解澱粉樣蛋白的生成，在此過程中，沒有出現副作用，研究者認為，這將是阿爾茨海默病的一潛在治療靶位。