序 (一諾)：今天繼續分享我清華生物係的師弟菠蘿寫的關於癌症的一係列文章的第五部分。這是他上周加班加點，上周五午夜之後發給我的。 他說有不少讀者問到免疫療法，所以覺得有急迫感寫寫這個話題。回複 117 看前四部分。
話說今天早上和我一個麥府的很資深的同事聊天，他說最近奴隸社會文章裏最觸動他的是這個癌症係列，覺得我們這個大家都“很忙”的世界裏，有人靜下心來，在工作之外花心思寫這麽好的科普文章，特別感動。 而且大家好像都喜歡－ 本係列的前四篇都有2萬左右的閱讀量。 所以感謝菠蘿師弟繼續寫這個係列。如果有其他有料的朋友，也歡迎你們投稿。
（十三）：免疫療法，抗癌藥物的第三次革命
這兩年抗癌研究中最令人振奮的消息是“癌症免疫療法”在臨床上的成功。一時間從醫生，科研工作者，病人和媒體大眾都很興奮。 “癌症免疫療法”被各大頂級學術雜誌評為2013年最佳科學突破！ 《科學》雜誌給予評論：“This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。“ （今年是癌症治療的一個重大轉折點，因為人們長期以來嚐試激活病人自身免疫係統來治療癌症的努力終於取得了成功！）（1）
在過去的20年，也有很多別的抗癌新藥，為什麽大家對”免疫療法“特別推崇？
因為這是一次革命！
免疫療法的成功不僅革命性地改變癌症治療的效果，而且會革命性地改變治療癌症的理念。
現代西方抗癌藥物的發展到目前為止出現了三次大的革命:
第一次是1940年後開始出現的細胞毒性化療藥物（cytotoxic chemoherapy），現在絕大多數臨床使用的化療藥物都屬於這一類。常用的化療藥物有幾十種，機理各有不同，但是無論機理如何，它們作用都是殺死快速分裂的細胞，因此對癌症有不錯的效果。但是化療藥物的死穴是它們並不能區分惡性細胞還是正常細胞，因此化療藥物在殺死癌細胞的同時，也會殺死大量人體正常分類細胞，這就是為什麽化療對骨髓細胞，肝細胞，消化係統等都有非常嚴重的副作用。臨床上化療藥物的使用劑量必須受到嚴格控製：太少藥物不能起到殺死癌細胞的作用，太多藥物會產生過於嚴重的副作用，對病人造成”不可逆傷害”，乃至死亡。
有個好例子幫助大家理解化療藥物的毒副作用：砒霜 (三氧化二砷)，這個幫助潘金蓮和西門大官人毒殺了武大郎，臭名昭著的“中國好毒藥”，現在被重新包裝了以後，取了個洋氣的名字Trisenox，居然被FDA批準在美國臨床上發光發熱，用於治療白血病！這一方麵說明任何事情都不絕對，壞蛋也有利用價值，另一方麵也說明了化療藥物裏麵魚龍混雜，不問出身。事實上所有化療藥物隻要劑量夠高，都能當毒藥用，殺人不眨眼。
藥物開發有個專業名詞叫“治療指數“ (Therapeutic Index)，描述的是產生治療效果的最低劑量和產生嚴重副作用的最低劑量之間的差異。治療指數越大，說明藥物越特異，越好。一般的化療藥物的治療指數都不是特別大，相反抗生素的治療指數就很大。
第二次革命是20世紀90年代開始研究，2000年後在臨床上開始使用的靶向治療 (Targeted Therapy)。由於普通化療的治療指數低，副作用強，科學家一直在尋找特異性殺死癌症細胞而不影響正常細胞的治療手段。70年代致癌基因的發現使這個想法成為了可能，因為很多突變的致癌基因在正常細胞裏都不存在！
所以科學家開始嚐試開發特異的藥物來抑製癌症獨有的致癌基因。這類藥物可以選擇性殺死癌細胞，而不影響正常細胞。第一個真正意義上針對癌症突變的特異靶向藥物是2001年上市的治療BCL-ABL突變基因慢性白血病的格列維克 (Gleevec)。這個藥物的橫空出世，讓BCL-ABL突變基因慢性白血病病人五年存活率從30%一躍到了89% （2）。
第二次革命出現了！
格列維克這類靶向藥物之所以比普通化療好，就是因為它對正常組織的毒性小，“治療指數“比較高，病人可以接受高劑量的藥物而不必擔心嚴重副作用，因此癌細胞可以殺得比較徹底。目前藥廠研發的多數新藥都是靶向治療藥物，可以預見在未來10年，應該會有幾十種新的靶向藥物上市。
第三次革命就是我們正在經曆的免疫療法的成功！
免疫療法，相對傳統化療或靶向治療，有一個本質邏輯區別: ”免疫療法“針對的是免疫細胞，而不是癌症細胞。
以往，無論手術，化療還是放療，我們的目標都是直接去除或殺死癌細胞。我們慢慢發現這個策略至少有三個大問題：（一）化療，放療都是殺敵一千，自損八百的勾當，在殺死癌細胞的同時都極大傷害病人身體，包括大大降低免疫抵抗力。。（二）每個病人的癌細胞都不一樣，所以絕大多數抗癌藥，尤其是新一代的靶向藥物，都隻對一小部分病人有效。（三）癌細胞進化很快，所以抗藥性很容易出現，導致癌症複發率很高。
”免疫療法“的靶點是正常免疫細胞，目標是激活人體自身的免疫係統來治療癌症。因此相對上麵三點傳統治療中的缺陷，”免疫療法“ 在理論上有巨大優勢：（一）它不直接損傷，反而增強免疫係統。（二）可以治療多種癌症，對很多病人都會有效。（三）可以抑製癌細胞進化，複發率低。
2011年，百時美施貴寶上市了第一個真正意義上的癌症免疫激活藥物Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪）。Yervoy的上市並沒有在市場上掀起太大波瀾，原因是它雖然增加了病人生存時間，但很多病人對它沒有反應，而且它的副作用比較厲害，看起來不像是一個革命性的藥物。到了2013年，作用於相同靶點PD-1的兩個新藥物，施貴寶的nivolumab（商品名：Opdivo）和默沙東的pembrolizumab（商品名：Keytruda），發布了令人震驚的臨床效果：在所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期病人（多數癌症已經轉移）身上，這兩個藥物讓60%以上的病人腫瘤減小乃至消失了超過2年！要知道，這些晚期轉移病人平時的生存時間隻能以周計算。以前任何一個有效的化療或者靶向治療藥物的目標都是延長1~2個月的生存時間，而現在免疫藥物讓60%以上的病人活了超過2年 (3-4)！
這就是第三次革命！
目前這兩個明星藥物分別在日本和美國批準上市，用於治療黑色素瘤。同時他們也開始在黑色素瘤以外的各種癌症中測試，早期臨床已經出現了一些讓人欣喜的結果，我希望它們能盡快用到別的癌症病人身上。而且現在各大藥廠和政府紛紛從觀望狀態轉變為全身心跳入免疫治療研究，在更多的人力，物力和政策支持下，希望我們能找到更多更好的免疫治療藥物。
整個社會都在拭目以待。
（圖）電子顯微鏡照片顯示幾個免疫T細胞（橙色）正在攻擊一個大隻的癌症細胞
1: http://www.sciencemag.org/content/342/6165/1432.full
2: Druker, B. J., et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2006, 355, 2408–2417
3: Wolchok JD, Kluger H, et al, Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):122-33.
4: Hamid O, Robert C, et al, Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti–PD-1) in Melanoma, N Engl J Med 2013; 369:134-144.
（十四）：CAR-T免疫療法，治愈癌症不是夢
今年6月，隻有19名員工的KITE生物技術公司在美國納斯達克上市，一天之內狂攬1億3千萬美金！僅僅過了兩個月，同樣不到20人的JUNO生物技術公司對外宣布，成功一次性融資1億3千萬美金，這樣JUNO一年之內已經融資超過3億！
這兩個小公司沒有任何收入，沒有一個上市的藥物，憑什麽如此受投資人的歡迎，而紛紛向它們送錢？因為它們掌握了一項技術，一項叫CAR-T的技術，一個也許能治愈癌症的技術。
什麽是CAR-T？
CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這是一個出現了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種藥。
CAR-T治療，簡單來說是五步：
1：從癌症病人身上分離免疫T細胞。
2：利用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞，並且同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體，T細胞立馬華麗變身為高大上的CAR-T細胞。 它不再是一個普通的T細胞，它是一個帶著GPS導航，隨時準備找到癌細胞，並發動自殺性襲擊，與之同歸於盡的“恐怖分子”T細胞！
3：體外培養，大量擴增CAR-T細胞，一般一個病人需要幾十億，乃至上百億個CAR-T細胞（體型越大，需要細胞越多）。
4：把擴增好的CAR-T細胞輸回病人體內。
5：嚴密監護病人，尤其是控製前幾天身體的劇烈反應（原因後麵說），搞定收工。
當然這是非常簡單化的說法，事實上每一步都有很多的技術問題，門檻非常高，這也是為什麽掌握了這些技術的公司如此受大家追捧。
以往開發抗癌藥物，包括最新的靶向藥物，我們的目標是“延長病人壽命”，“增加病人生活質量”，“把癌症控製成像糖尿病一樣的慢性疾病”。描述抗癌藥物有效性的指標是“1年存活率”，“5年存活率”等等。 比如我上一章提到的抗癌藥第二次革命的領軍代表格列維克（Gleevec)，它讓BCL-ABL突變基因慢性白血病病人“5年存活率”從30%一躍到了89%。這是個驚人的數字和進步。但是大家也要注意到，這不是說89%的病人被治好了，隻是說89%的病人活了超過5年。我沒有告訴你的是這5年中這89%的病人不少還能檢測到癌細胞，隻是被控製住了沒有爆發，我沒有告訴你的是停藥以後，很多人的癌症又複發了。在以往，藥廠，FDA，醫生，沒有任何人會不切實際地把”治愈癌症”作為目標。
直到CAR-T出現！
最早接受CAR-T治療的一批人中，有30位白血病病人，他們不是普通的白血病病人，他們已經曆了各種可能的治療方法，包括化療，靶向治療，其中15位甚至進行了骨髓移植，但是不幸的都失敗了。通常情況下，他們的生存時間不可能超過半年。按中國的說法，死馬當活馬醫，他們成了第一個吃CAR-T這個螃蟹的人。
結果這批吃螃蟹的人震驚了世界：27位病人的癌細胞治療後完全消失！20位病人在半年以後複查，仍然沒有發現任何癌細胞！最開始治療的一個小女孩，現在已經兩年多了，複查體內仍然沒有任何癌細胞! (1) 我年初看到了這個小女孩Emily Whitehead的照片，非常活潑漂亮 ，她有專門網站介紹她和癌症抗爭的點點滴滴：http://emilywhitehead.com/。
（圖）Emily Whitehead
如果世界有奇跡，這就是奇跡。你能想象這個小女孩的父母，親眼看著她在臨死的邊緣被救回，恢複到完全健康地活蹦亂跳的樣子，心情是什麽樣的麽？ 我們太需要這樣的驚喜，這樣的奇跡，來鼓舞著無數人迎難而上，繼續和癌症作鬥爭。
我們真的治愈了癌症了麽？！
由於CAR-T上到臨床才兩年左右時間，它是不是徹底治愈癌症，現在下結論還為時太早，但是至少它的早期成功是無可置疑，前無來者的。我們應該耐心等待，並繼續改良這個技術，絕對有理由繼續期待CAR-T帶來更多的好消息。
CAR-T也不是完美的，病人接受CAR-T療法有一個巨大的臨床風險：細胞因子風暴，也叫細胞因子釋放綜合征 （2）。產生的原因是T細胞在殺死其它細胞，比如細菌病毒的時候會釋放很多蛋白，叫細胞因子，它們的作用是激活更多的免疫細胞來一起對抗這些病原體，這種正反饋機製保證了對病原體的快速清除。這在臨床上就是炎症反應，平時我們扁桃體發炎啥就和這個有關。由於CAR-T殺癌細胞實在是太快太有效了，於是在瞬間在局部產生超大量的細胞因子，引起驚人的免疫反應，這就是細胞因子風暴。臨床表現就是病人超高燒不退，如果不控製好，很有可能就救不過來了。這就是為什麽我說CAR-T的最後一步是嚴密監護病人，這其實非常關鍵。
由於沒有準備，早期接受CAR-T的幾個病人都曾經高燒到昏迷不醒很久。幸好後來使用抗發炎藥物都控製住了，如果當時有病人死了，可能CAR-T就要拖後好多年了。當然現在臨床上經驗已經豐富了很多，對細胞因子風暴有了提前準備，它帶來的風險也都完全可以控製住了。
1: Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al, Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17.
2：Ferrara JL.Abhyankar S, Gilliland DG,“Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1”. Transplant Proc. 1993, 2 (25): 1216–1217.
後記：寫完本文，才突然發現關於CAR-T的臨床數據是今天（10月16日）才剛剛發表在《新英格蘭醫學雜誌》上 （1），真是寫得早不如寫得巧。
