序 (一諾)：今天分享我清華生物係的師弟菠蘿寫的關於癌症的一係列文章的第二部分，回複 117 看第一部分。菠蘿在美國博士畢業，現在在聖地亞哥做藥物研發。我們還沒有見過，不過以文如其人的標準，菠蘿童鞋肯定是頭腦清楚又風趣幽默的。大家自己看文章就知道了…
（四）：癌症為啥這麽難治
在我長大的過程中，癌症和艾滋病是最恐怖的疾病名詞。如果你問我，癌症和艾滋病哪個會先被攻克？我的答案肯定是艾滋病。
癌症為啥那麽難搞？我看來有三個主要原因。
第一個原因是癌症是“內源性疾病”： 癌細胞是病人身體的一部分。 對待“外源性疾病”，比如細菌感染，我們有抗生素。抗生素為啥好用，因為它隻對細菌有毒性，而對人體細胞沒有作用，因此抗生素可以用到很高濃度，讓所有細菌死光光，而病人全身而退。
搞定癌症就沒那麽簡單了，癌細胞雖然是變壞了人體細胞，但仍然是人體細胞。所以要搞定他們，幾乎是殺敵一千，自損八百的勾當，這就是大家常聽到的 “副作用”。比如傳統化療藥物能夠殺死快速生長的細胞，對癌細胞當然很有用，但是可惜，我們身體中有很多正常細胞也是在快速生長的，比如頭皮下的毛囊細胞。毛囊細胞對頭發生長至關重要，化療藥物殺死癌細胞的同時，也殺死了毛囊細胞，這是為啥化療的病人頭發都會掉光。負責造血和維持免疫係統的造血幹細胞也會被殺死，因此化療病人的免疫係統會非常弱，極容易感染。消化道上皮細胞也會被殺死，於是病人嚴重拉肚子，沒有食欲，等等等等。
這樣嚴重的副作用，讓醫生隻能在治好癌症和維持病人基本生命之間不斷權衡，甚至 “妥協”。所以化療的藥物濃度都必須嚴格控製，而且不能一直使用，必須一個療程一個療程來。如果化療藥物也能像抗生素一樣大劑量持續使用，癌症早就被治好了。這是我為什麽覺得艾滋病會比癌症先被攻克的主要原因，畢竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。
第二個癌症難搞的原因是癌症不是單一疾病，而是幾千幾萬種疾病的組合。 世界上沒有完全一樣的兩片樹葉，世界上也沒有兩個完全一樣的癌症。
比如肺癌，這是在中國癌症中新任第一殺手，30年來發病率增加465%。中國現在每年近60萬肺癌病人，美國也有16萬。常有人問我：美國有什麽新的治肺癌的藥麽？我說：有是有，但是隻對很小一部分病人有用。比如諾華最新的抗肺癌藥Ceritinib上禮拜剛被FDA批準，它對1%左右的肺癌有很好的效果。但為啥我們研究了這麽久的新藥隻對1%的病人有效呢？
肺癌簡單按照病理學分類，分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。那是不是肺癌就這兩種呢？不是的。我們知道，癌症是由於基因突變造成的，而每一個癌症裏的突變基因數目不止一個，千差萬別。最近一項係統性基因測序研究表明，肺癌病人平均每人突變數目接近5千個！這麽多的變量隨機組合，導致每個病人都有點不同。中國這60多萬肺癌病人，其實更像60萬種不同的疾病。
當然，這不是說我們需要60萬種不同的治療肺癌的藥。因為5千個突變裏麵，隻有幾個突變是關鍵的，抓住了這幾個關鍵基因，我們就有可能開發比較有效的藥物。但是無論如何，製藥公司新開發的藥，即使是靈丹妙藥，也不可能治好所有的肺癌病人。回到剛才的問題，為啥諾華的新藥Ceritinib隻對1%的肺癌病人有效？因為Ceritinib針對的是突變的ALK基因，而隻有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突變。（這個藥中國還沒上市，目前正在中國做臨床試驗，期待在不久的將來，中國的ALK突變肺癌病人能用上這個藥）。
因為癌症的多樣性，藥廠幾乎注定每次隻能針對很小的一些病人研發藥物，每一個新藥的開發成本？10年時間+20億美金！這樣大的時間金錢投入，導致我們進展緩慢，要攻克所有的癌症，即使不是遙遙無期，也是任重道遠。
第三是癌症的突變抗藥性。這點是癌症和艾滋病共有的，讓大家頭疼的地方。 也是目前為止我們還沒有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都聽說過超級細菌。在抗生素出現之前，金黃色葡萄球菌感染是致命的，比如敗血症。但是青黴素出現以後，金黃色葡萄球菌就慫掉了。但是生物的進化無比神奇，由於我們濫用青黴素，在它殺死了99.999999%的細菌時，一個或者兩個細菌突然進化出了抗藥性，他們不再怕青黴素。於是人類又發明了別的抗生素，比如萬古黴素。但是現在已經出現了同時抗青黴素和萬古黴素的金黃色葡萄球菌，這就是超級細菌。
生物進化是一把是雙刃劍。自然賜予我們這種能力，讓我們適應不同的環境，但是癌細胞不僅保留了基本進化能力，而且更強，針對我們給它的藥物，癌細胞不斷變化，想方設法躲避藥物的作用。 Ceritinib在臨床試驗的時候，就發現有很多癌細胞在治療幾個月以後就丟棄了突變的ALK基因，而產生新的突變來幫助癌症生長，這麽快的進化速度，總是讓我感歎自然界麵前人類的渺小。
參考文獻：
1： “Comparison of Cancer Incidence between China and the USA”, Cancer Biol Med. 2012
2："Exome sequencing identifies BRAF mutations in papillary craniopharyngiomas", Nature Genetics, 2014
3： “Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer”, the New England Journal of Medicine, 2014
（五）：什麽導致了癌症
導致癌症最重要的因素是什麽？基因？汙染？飲食？抽煙？都不是，和癌症發生率最相關的因素是年齡！
2013年中國第一次發表了《腫瘤年報》，從下圖中可以清晰地看出：第一：無論男女，癌症發病率從40歲以後就是指數增長；第二：老年男性比女性得癌症概率高，主要是前列腺癌。
絕大多數我們熟悉的癌症：肺癌，肝癌，胃癌，直腸癌等等都是老年病！小孩能得白血病，但你什麽時候聽說過小孩得肺癌，肝癌的？ （我下一章專門講幼兒為什麽會得癌症）
隨著人類平均壽命的增加，得癌症的概率越來越高是不可避免的。為啥蒼蠅很少得癌症？因為他們壽命很短，還沒得癌症就掛了。我們的寵物狗和貓都會得癌症，原因是他們的壽命可以到10多年，相當於人的70~100歲，因此得癌症概率不低。
那麽其它因素有關係麽？肯定有。
癌症發生的原因是基因突變。我們體內大概有兩萬多個基因，真正和癌症有直接關係的的大概一百多個，這些癌症基因中突變一個或者幾個，癌症發生的概率就非常高 (1)。那基因為啥會突變，啥時候突變？基因突變發生在細胞分裂的時候，每一次細胞分裂的時候都會產生突變，但是多數突變都不在關鍵基因上，因此癌症發生仍然是小概率事件。細胞啥時候分裂？生長或者修複組織的時候。
我自己總結的數學公式是：癌症發生概率 (p) = 細胞分裂次數 (a) X 每次分裂產生突變數目 (b) X 突變基因是致癌基因概率 (e)
在這個公式中，e 對每個人都是一樣的，關鍵是a和b兩個因子。我覺得很多和癌症相關的原因都可以用這個公式推導和解釋：
（a）歲數越大，細胞需要分裂次數越多，所以老人比年輕人容易得癌症。
（a）人體器官受到損傷越多，需要修複就越多。組織修複都需要靠細胞分裂完成，因此細胞分裂次數就越多。因此長期器官損傷，反複修複組織容易誘發癌症。暴曬太陽損傷皮膚細胞，因此皮膚曬傷次數和得皮膚癌直接相關；抽煙或者重度空氣汙染損傷肺部細胞，因此長期抽煙容易得肺癌；吃刺激性和受汙染的食物，損傷消化道表皮細胞，因此長期吃重辣，汙染食物會增加食道癌，胃癌，大腸癌，直腸癌發生；慢性乙肝病毒傷害肝細胞，因此乙肝病毒攜帶者容易得肝癌，等等等等。
（b）每個人的細胞分裂一次產生突變的數目是不同的。這個主要受到遺傳的影響，有些人天生就攜帶一些基因突變，這些突變雖然不能直接導致癌症，但是會讓他們細胞每次分裂產生突變數目大大增加。去年好萊塢著名影星安吉麗娜·朱莉 （Angelina Jolie）在紐約時報撰文，說為了防止得乳腺癌而預防性切除雙乳（2）。該新聞轟動全球。她作此決定的原因就是她家族和她本人都攜帶BRAC1基因突變，有了這個突變，她的細胞分裂產生的突變比正常高百倍，因此她家族多名女性，包括她的母親都很早就得乳腺癌，她個人被估計有87%的可能性得乳腺癌，50%可能性得卵巢癌。她的這個舉動，當時我從科學眼光看有點衝動，因為不能保證其它部位（尤其是卵巢）不會發生癌變，但是她的勇氣還是讓我無比佩服。後來我聽說朱莉要把卵巢也切除，我隻能想到一個詞：“壯士斷腕”。
癌症發生概率 (p) = 細胞分裂次數 (a) X 每次分裂產生突變數目 (b) X 突變基因是致癌基因概率 (e)
大家不妨把自己感興趣的因素找出來，看看這個公式是否真的適用。
參考文獻：
1：Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature. 2013, 499(7457);214-8
2： http://www.nytimes.com/2013/05/14/opinion/my-medical-choice.html?smid=tw-share&_r=1&
（六）：兒童為啥會得癌症
通常，癌症是一種老年病，隨著年齡增加，各種癌症的發病率都直線上升。但是凡事都有例外，我們生活中應該聽說過不少年輕人，小孩甚至嬰兒得癌症，尤其是白血病的故事，這是為什麽？
癌症是由突變引起的，後天因素導致突變需要時間積累，在短短幾年以內是不可能純靠後天因素導致癌症的。因此可以肯定，嬰兒，或者幾歲的兒童得癌症必然有先天因素的：要不然就是父母遺傳了致癌基因，要不然就是在懷孕的過程中因為種種原因胎兒產生了突變（1）。
現在生物檢測技術的一個重要任務，就是在懷孕過程中盡早檢測出先天突變，如果證明寶寶有嚴重遺傳疾病，父母至少能選擇是否流產。基因檢測技術的成熟和致癌基因的認識，讓我相信父母是否攜帶致癌突變應該會成為孕前體檢的常規項目。而在懷孕過程中出現的突變檢測相對要困難很多，主要原因是胎兒發育中要獲取樣品很困難。傳統的檢測如唐氏綜合症篩選還依賴於羊水穿刺，這是一個手術，對胎兒發育也有一定的風險。很多的人正在為無穿刺檢測技術而努力，這是一個巨大的市場，相信幾年之內就會有突破性進展。
但是無論檢測技術如何先進，一個讓人頭痛的難題將始終存在：即使知道胎兒有了基因突變，由於生物體的複雜性，也不一定100%會得癌症，這個時候父母將麵臨一個非常困難且沒有正確答案的選擇。是冒險生下來還是繼續等待下一個健康的寶寶？相信隨著基因檢測技術的成熟和廣泛應用，這個問題將日益突出。
現在全世界大概有50萬兒童患有各種癌症，癌症是兒童死亡的第一殺手（2）。兒童癌症中最常見的是白血病，占了近40% (見下圖），這是我們為什麽老是聽到兒童得了白血病需要骨髓捐贈的故事。其次是神經係統腫瘤，然後是骨頭和各種軟組織腫瘤。
治療兒童腫瘤采用的辦法也是手術+化療+放療。對比成人癌症，化療和放療對於兒童癌症往往有著驚人的效果，即使不考慮骨髓移植治愈白血病，很多兒童病人也能夠被傳統化療放療治愈。其中的原因可能是複雜的。第一：兒童癌症的突變往往很少(3)，因此癌症產生抗藥性的可能性低；第二，和傳統想法不同，兒童接收化療和放療的劑量相對體重來說往往超過了成年人，這是由於兒童組織修複能力比較強，能夠忍受更強的化療和放療帶來的副作用。這兩點是兒童癌症的治愈率遠遠高於成人腫瘤的重要因素。
但是有得就有失，高劑量化療放療在治愈腫瘤的同時，會給兒童帶來各種各樣長期且嚴重的副作用：神經發育不全，智力低下，抑鬱容易自殺，不孕不育等等 (4)。因此，對兒童癌症的藥物開發迫在眉睫。
可惜，相對於我們對成人癌症的投入，對兒童癌症的研究遠遠落後。根本原因是由於兒童癌症數量較少。這一方麵導致樣品數量不足，因此基礎研究到醫學轉化研究的實驗室都比較少。更重要的原因，由於病人少，大藥廠往往不願意投入人力物力財力來專門研究兒童癌症，其一是臨床試驗很難進行，其二是因為即使做出藥來也不能收回成本。最後，因為周圍兒童癌症病人少，社會對這種疾病的關注不夠，對政府的壓力也不足。
我近幾年開始參與兒童癌症的研究，和各方麵的人都有很多接觸，感觸良多。上個禮拜去長島冷泉港開了個橫紋肌肉瘤的會議，讚助者是一對夫婦，他們的兒子去年由於這個疾病而去世了。橫紋肌肉瘤全美國一年隻有400個左右病例，多數是兒童。由於病人少，這個疾病的存活率在過去30年沒有任何變化！該夫婦家境非常富裕，在全美國最好的腫瘤醫院使用了最貴的藥物，但是在治療過程中仍然深感絕望。因此在兒子去世之後設立基金，希望能夠喚起社會對這類“ 罕見病”的重視。 在會上，我見到了他們和其他幾對患者父母，聽到幾位醫生講訴病人的故事，有治愈的幸福故事，也有不幸的悲情故事。我覺得隻有親身見到這樣的例子，科研工作者才會知道自己的使命和責任。
和這些科研臨床的朋友一起，我們建立了橫紋肌肉瘤一個的宣傳公益組織 (http://focusonrhabdo.org )。這裏麵有我們能找到的所有和橫紋肌肉瘤相關的內容，所有科研文章和進展都會隨時更新，每個月會有科研，臨床的專家進行網上講座。病人家屬之間也能互相交流和鼓勵。在中國， 橫紋肌肉瘤的研究就更加匱乏，很多醫生都沒有見過這種腫瘤，因此有很多的人到最後都不知道自己到底得了什麽病。在空閑時間，我會慢慢把 http://focusonrhabdo.org 上的重要網頁翻譯成中文，方便國內的醫生和患者查詢。
麵對兒童癌症，一方麵是病人家屬的無奈，另一方麵是科研資源的匱乏和藥物開發的停滯。強烈呼籲大家增加對該方向的關注，隻有社會和輿論推動政府作為，才有可能迫使藥廠進行更多的投入。希望有一天沒有兒童會再被癌症打倒！
參考文獻：
1: American Cancer Society: What are the risk factors and causes of childhood cancers. http://www.cancer.org/cancer/cancerinchildren/detailedguide/cancer-in-children-risk-factors-and-causes
2:http://www.acco.org/information/aboutchildhoodcancer/childhoodcancerstatistics.aspx
3: Emerging patterns of somatic mutations in cancer,Nature Reviews Genetics, 2013, 14, 703-718
4: http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/children/late-effects-childhood-cancer
