Science/科學雜誌：新藥有望攻克丙型肝炎（圖）

一種在全世界慢性感染一億七千萬人的病毒將遇到新的勁敵。美國和歐州的審批機構將對兩種治療慢性丙肝（C型肝炎）的新藥大開綠燈。丙型肝炎是一種非常危險的疾病，在感染數十年後會導致肝硬化和肝癌。兩種新藥都是抑製病毒的一種叫NS3-4A的蛋白酶，可望清除70 - 80%病人體內的病毒。這兩種新藥的效果比目前的非特異性療法前進了一大步，目前的療法隻能治愈半數以下的治療病人。這兩種新藥的問世震驚了這一領域，也成了上周世界肝髒大會上最熱的話題。


H&E染色, 光學顯微鏡下觀察的丙型肝炎的病理改變，主要為匯管區大量淋巴細胞浸潤。



Trichrome染色, 光學顯微鏡下顯示的肝髒纖維化和早期肝硬化。

[附]  《中國丙型肝炎防治指南》（全文）

 　　丙型肝炎是一種主要經血液傳播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可導致 肝髒慢性炎症壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC），對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會和公共衛生問題。在衛生部和中華 醫學會有關領導的支持下，中華醫學會肝病學分會和傳染病與寄生蟲病學分會組織 國內有關專家，按照循證醫學的原則，並參照國內外最新研究成果，製訂了我國丙 型肝炎防治指南。必須指出，臨床醫學的精髓在於根據患者的具體情況及現有的醫療資源，采取最合理的診療措施。因此，不應將本指南看作為一成不變的金科玉律 。現代醫學的發展日新月異，新理論、新觀點、新的診斷技術和新的防治方法會不斷出現，本指南將根據最新的臨床醫學證據定期進行修改和更新。

一、丙型肝炎的病原學

　　（一）HCV特點

　　HCV屬於黃病毒科（flaviviridae），其基因組為單股正鏈RNA，易變異，目前可分為6個基因型及不同亞型，按照國際通行的方法，以阿拉伯數字表示HCV基因型 ，以小寫的英文字母表示基因亞型 (如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布，占 所有HCV感染的70％以上。HCV感染宿主後，經一定時期，在感染者體內形成以一個 優勢株為主的相關突變株病毒群，稱為準種。

 　　（二）HCV基因組結構特點

　　HCV基因組含有一個開放讀碼框（ORF），編碼10餘種結構和非結構（NS）蛋白 。NS3蛋白是一種多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸 核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依賴的RNA聚合酶，均為HCV複製所必需，是抗病毒治 療的重要靶位。

 　　（三）HCV滅活方法

　　HCV對一般化學消毒劑敏感；100℃ 5min或60℃ 10h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等 均可滅活病毒。

二、丙型肝炎的流行病學

　　（一）世界丙型肝炎流行狀況

　　丙型肝炎呈全球性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因。據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為3%，估計約1.7億人感染HCV，每年新發丙型肝炎病例約3.5萬例。

 　　（二）我國丙型肝炎流行狀況 　

　全國血清流行病學調查資料顯示，我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2%。各地抗 -HCV陽性率有一定差異，以長江為界，北方（3.6%）高於南方（2.9%），西南、華 東、華北、西北、中南和東北分別為2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。抗- HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升，由1歲組的2.0%至50～59歲組的3.9%。男女間無明顯差異。HCV 1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主；某些地區有1a、 2b和3b型報道；6型主要見於香港和澳門地區，在南方邊境省份也可見此基因型。

　　（三）丙型肝炎傳播途徑 　

　1．HCV主要經血液傳播，主要有：(1)經輸血和血製品傳播。我國自1993年對 獻血員篩查抗-HCV後，該途徑得到了有效控製。但由於抗-HCV存在窗口期、抗-HCV檢測試劑的質量不穩定及少數感染者不產生抗-HCV，因此，無法完全篩除HCV RN A陽性者，大量輸血和血液透析仍有可能感染HCV。(2)經破損的皮膚和黏膜傳播。 這是目前最主要的傳播方式，在某些地區，因靜脈注射毒品導致HCV傳播占60%～9 0%。使用非一次性注射器和針頭、未經嚴格消毒的牙科器械、內鏡、侵襲性操作和針刺等也是經皮膚和黏膜傳播的重要途徑。一些可能導致皮膚破損和血液暴露的傳 統醫療方法也與HCV傳播有關；共用剃須刀、牙刷、文身和穿耳環孔等也是HCV潛在的經血傳播方式。

　　2．性傳播：與HCV感染者性交及有性亂行為者感染HCV的危險性較高。同時伴 有其他性傳播疾病者，特別是感染人類免疫缺陷病毒（HIV）者，感染HCV的危險性更高。

 　　3. 母嬰傳播：抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性為2%，若母親在分娩時HCV RNA陽性，則傳播的危險性可高達4%～7%；合並HIV感染時，傳播的危險性增至20%。HCV病毒高載量可能增加傳播的危險性。

 　　部分HCV感染者的傳播途徑不明。接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共 用餐具和水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。

三、丙型肝炎的自然史 　　

        暴露於HCV後1～3周，在外周血可檢測到HCV RNA。但在急性HCV感染者出現臨床症狀時，僅50%～70%患者抗-HCV陽性，3個月後約90%患者抗-HCV陽轉。

　　感染HCV後，病毒血症持續6個月仍未清除者為慢性感染，丙型肝炎慢性化率為 50%～85%。感染後20年，兒童和年輕女性肝硬化發生率為2%～4%；中年因輸血感染 者為20%～30%；一般人群為10%～15%。40歲以下人群及女性感染HCV後自發清除病 毒率較高；感染HCV時年齡在40歲以上、男性及合並感染HIV並導致免疫功能低下者可促進疾病的進展。合並乙型肝炎病毒（HBV）感染、嗜酒（50g/d以上）、非酒精性脂肪肝（NASH）、肝髒高鐵載量、合並血吸蟲感染、肝毒性藥物和環境汙染所致 的有毒物質等也可促進疾病進展。

　　HCV相關的HCC發生率在感染30年後為1%～3%，主要見於肝硬化和進展性肝纖維 化患者，一旦發展成為肝硬化，HCC的年發生率為1%～7%。上述促進丙型肝炎進展 的因素以及糖尿病等均可促進HCC的發生。輸血後丙型肝炎患者的HCC發生率相對較高。發生肝硬化和HCC患者的生活質量均有所下降。

　　肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代償期肝硬化最為主要 。有報道，一旦發生肝硬化，10年生存率約為80%，如出現失代償，10年的生存率僅為25%。幹擾素(IFN)α治療後完全應答者(包括完全應答後複發者)的HCC發生率較低，但無應答者的HCC發生率較高。

 四、HCV傳播的預防

　　（一）丙型肝炎疫苗預防 　目前尚無有效疫苗可預防丙型肝炎。

 　（二）嚴格篩選獻血員 　　嚴格執行《中華人民共和國獻血法》，推行無償獻血。通過檢測血清抗-HCV、 丙氨酸氨基轉移酶(ALT)嚴格篩選獻血員。應發展HCV抗原的檢測方法，提高對窗口期感染者的檢出率。

 　（三）經皮膚和黏膜途徑傳播的預防 　　推行安全注射。對牙科器械、內鏡等醫療器具應嚴格消毒。醫務人員接觸患者 血　　液及體液時應戴手套。對靜脈吸毒者進行心理谘詢和安全教育，勸其戒毒。 不共用剃須刀及牙具等，理發用具、穿刺和文身等用具應嚴格消毒。

 　（四）性傳播的預防 　　對有性亂史者應定期檢查，加強管理。建議HCV感染者在性交時使用安全套。 對青少年應進行正確的性教育。

　（五）母嬰傳播的預防 　　對HCV RNA陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，盡量縮短分娩時間，保證胎盤的 完整性，減少新生兒暴露於母血的機會。

五、丙型肝炎的臨床診斷

　　（一）急性丙型肝炎的診斷

　　1．流行病學史：有輸血史、應用血液製品史或明確的HCV暴露史。輸血後急性 丙型肝炎的潛伏期為2～16周（平均7周），散發性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究 。

 　　2．臨床表現：全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數伴低熱， 輕度肝腫大，部分患者可出現脾腫大，少數患者可出現黃疸。部分患者無明顯症狀 ，表現為隱匿性感染。 　　3．實驗室檢查：ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA陽性。HCV RNA常 在ALT恢複正常前轉陰，但也有ALT恢複正常而HCV RNA持續陽性者。

　　有上述1+2+3或2+3者可診斷。

　　（二）慢性丙型肝炎的診斷

　　1．診斷依據：HCV感染超過6個月，或發病日期不明、無肝炎史，但肝髒組織病理學檢查符合慢性肝炎，或根據症狀、體征、實驗室及影像學檢查結果綜合分析 ，亦可診斷。

　　2．病變程度判定：病變程度判斷可參考中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會 、肝病學分會聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》（2000年，西安）中關於肝髒炎 症和纖維化分級、分期的診斷標準。HCV單獨感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HBV 、HIV等病毒感染、過量飲酒或應用肝毒性藥物時，可發展為重型肝炎。HCV感染所 致重型肝炎的臨床表現與其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表現為急性、亞急性和慢性經過。

　　3．慢性丙型肝炎肝外表現：肝外臨床表現或綜合征可能是機體異常免疫反應 所致，包括類風濕性關節炎、眼口幹燥綜合征（sjogren syndrome）、扁平苔蘚、 腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血症、B細胞淋巴瘤和遲發性皮膚卟啉症等。

 　　4．肝硬化與HCC：慢性HCV感染的最嚴重結果是進行性肝纖維化所致的肝硬化 和HCC。

 　　5．混合感染：HCV與其他病毒的重疊、合並感染統稱為混合感染。我國HCV與 HBV或HIV混合感染較為多見。

 　　6．肝髒移植後HCV感染的複發：丙型肝炎常在肝移植後複發，且其病程的進展速度明顯快於免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝髒發生肝硬化，出現並發症的危險性將高於免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植後丙型肝炎複發與移植時 HCV RNA水平及移植後免疫抑製程度有關。

六、丙型肝炎的實驗室診斷

　　（一）血清生化學檢測 　

　ALT、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平變化可反映肝細胞損害程度，但ALT、 AST水平與HCV感染引起的肝組織炎症分度和病情的嚴重程度不一定平行；急性丙型 肝炎患者的ALT和AST水平一般較低，但也有較高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋 白、凝血酶原活動度和膽堿酯酶活性降低較少，但在病程較長的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎時可明顯降低，其降低程度與疾病的嚴重程度成正比。

 　　慢性丙型肝炎患者中，約30%ALT水平正常，約40%ALT水平低於2倍正常值上限 。雖然大多數此類患者隻有輕度肝損傷，但有部分患者可發展為肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治療中出現應答的重要指標之一。凝血酶原時間可作為慢性丙型肝炎患者病情進展的監測指標，但迄今尚無一個或一組血清學標誌可對肝纖維化進行準確分期。

 　　（二）抗-HCV檢測 　

　抗-HCV酶免疫法（EIA）適用於高危人群篩查，也可用於HCV感染者的初篩。但 抗-HCV陰轉與否不能作為抗病毒療效的考核指標。用第三代EIA法檢測丙型肝炎患者，其敏感度和特異度可達99%，因此，不需要用重組免疫印跡法（RIBA）驗證。 但一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出現抗-HCV假陽性，因此 ，HCV RNA檢測有助於確診這些患者是否合並感染HCV。

　　（三）HCV RNA檢測 　　在HCV急性感染期，在血漿或血清中的病毒基因組水平可達到10的5次方～10的 7次方拷貝/ml。

七、丙型肝炎的病理學診斷 　　

        病理組織學檢查對丙型肝炎的診斷、衡量炎症和纖維化程度、評估藥物療效以 及預後判斷等方麵至關重要。急性丙型肝炎可有與甲型和乙型肝炎相似的小葉內炎 症及匯管區各種病變。但也可觀察到其他的一些組織學特征，如：（1)單核細胞增 多症樣病變，即單個核細胞浸潤於肝竇中，形成串珠狀；（2)肝細胞大泡性脂肪變 性；（3)膽管損傷伴匯管區大量淋巴細胞浸潤，甚至有淋巴濾泡形成。膽管細胞損毀，小葉間膽管數量減少，類似於自身免疫性肝炎；（4)常見界麵性炎症。

八、抗病毒治療目的和藥物 　

　（一）抗病毒治療的目的 　　抗病毒治療的目的是清除或持續抑製體內的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝功能衰竭或HCC，並提高患者的生活質量。

    （二）抗病毒治療的有效藥物

九、抗病毒治療的適應證 　　

       隻有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。

　　（一）一般丙型肝炎患者的治療

　　1. 急性丙型肝炎：IFNα治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如 檢測到HCV RNA陽性，即應開始抗病毒治療。目前對急性丙型肝炎治療尚無統一方 案，建議給予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，療程為24周，應同時服用 利巴韋林800～1000mg/d。

 　　2. 慢性丙型肝炎：(1)ALT或AST持續或反複升高，或肝組織學有明顯炎症壞死 （G≥2）或中度以上纖維化（S≥2）者，易進展為肝硬化，應給予積極治療。(2) ALT持續正常者大多數肝髒病變較輕，應根據肝活檢病理學結果決定是否治療。對已有明顯纖維化（S2、S3）者，無論炎症壞死程度如何，均應給予抗病毒治療；對 輕微炎症壞死且無明顯纖維化（S0、S1）者，可暫不治療，但每隔3～6個月應檢測 肝功能。(3)ALT水平並不是預測患者對IFNα應答的重要指標。既往曾報道，用普通IFNα治療ALT正常的丙型肝炎患者無明顯效果，因而不主張應用IFNα治療。但 最近有研究發現，用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯合治療ALT正常的丙型肝炎患者,其 病毒學應答率與ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，對於ALT正常或輕度升高的丙 型肝炎患者，隻要HCV RNA陽性，也可進行治療，但尚需積累更多病例作進一步研究。

　　3. 丙型肝炎肝硬化：(1)代償期肝硬化（Child-Pugh A級）患者，盡管對治療的耐受性和效果有所降低，但為使病情穩定、延緩或阻止肝功能衰竭和HCC等並發症的發生，建議在嚴密觀察下給予抗病毒治療。(2)失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFNα治療的不良反應，有條件者應行肝髒移植術。

 　　4. 肝移植後丙型肝炎複發：HCV相關的肝硬化或HCC患者經肝移植後，HCV感染複發率很高。IFNα治療對此類患者有一定效果，但有促進對移植肝排斥反應的可能，可在有經驗的專科醫生指導和嚴密觀察下進行抗病毒治療。

 　　（二）特殊丙型肝炎患者的治療

　　1. 兒童和老年人：有關兒童慢性丙型肝炎的治療經驗尚不充分。初步臨床研究結果顯示，IFNα單一治療的SVR率似高於成人，對藥物的耐受性也較好。65歲或70歲以上的老年患者原則上也應進行抗病毒治療，但一般對治療的耐受性較差。因此，應根據患者的年齡、對藥物的耐受性、並發症（如高血壓、冠心病等）及患者的意願等因素全麵衡量，以決定是否給予抗病毒治療。

　　2. 酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促進HCV複製，加劇肝損害，從而加速發展為肝硬化甚至HCC的進程。由於酗酒及吸毒患者對於抗病毒治療的依從性 、耐受性和SVR率均較低，因此，治療丙型肝炎必須同時戒酒及戒毒。

　　3. 合並HBV或HIV感染者：合並HBV感染會加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的進展。對於HCV RNA陽性/HBV DNA陰性者，先給予抗-HCV治療；對於兩種病毒均呈 活動性複製者，建議首先以IFNα加利巴韋林清除HCV，對於治療後HBV DNA仍持續陽性者可再給予抗-HBV治療。對此類患者的治療尚需進行深入研究，以確定最佳治療方案。 合並HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的進展，抗-HCV治療主要取決於患者的CD4+細 胞計數和肝組織的纖維化分期。免疫功能正常、尚無即刻進行高活性抗逆轉錄病毒 治療（HAART）指征者，應首先治療HCV感染；正在接受HAART治療、肝纖維化呈S2 或S3的患者，需同時給予抗-HCV治療；但要特別注意觀察利巴韋林與抗-HIV核苷類 似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。對於嚴重免疫抑製者（CD4+陽性淋巴 細胞<2×108/L），應首先給予抗-HIV治療，待免疫功能重建後，再考慮抗-HCV治療。

 　　4. 慢性腎功能衰竭：對於慢性丙型肝炎伴有腎功能衰竭且未接受透析者，不應進行抗病毒治療。已接受透析且組織病理學上尚無肝硬化的患者（特別是準備行 腎移植的患者），可單用IFNα治療（應注意在透析後給藥）。由於腎功能不全的患者可發生嚴重溶血，因此，一般不應用利巴韋林聯合治療。

十一、抗病毒治療應答的類型及影響因素

十二、慢性丙型肝炎治療方案 　　

            治療前應進行HCV RNA基因分型 (1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以決定抗病毒治療的療程和利巴韋林的劑量。

　　HCV RNA基因為1型，或(和)HCV RNA定量≥2×106拷貝/ml者，可選用下列方案之一：

1．PEG-IFNα聯合利巴韋林治療方案 　

2．普通IFNα聯合利巴韋林治療方案

3. 不能耐受利巴韋林不良反應者的治療方案

　（三）對於治療後複發或無應答患者的治療 對於初次單用IFNα治療後複發的患者，采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα聯合利巴韋林再次治療，可獲得較高SVR率(47%，60%)；對於初次單用IFNα無應答的患者，采 用普通IFNα或PEG-IFNα-2a聯合利巴韋林再次治療，其SVR率較低（分別為12%～ 15%和34%～40%）。對於初次應用普通IFNα和利巴韋林聯合療法無應答或複發的患者，可試用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯合療法。  

   十三、抗病毒治療的不良反應及處理方法

   十四、丙型肝炎患者的監測和隨訪

　　（一）對接受抗病毒治療患者的隨訪監測

　　1. 治療前監測項目：治療前應檢測肝腎功能、血常規、甲狀腺功能、血糖及 尿常規。開始治療後的第1個月應每周檢查1次血常規，以後每個月檢查1次直至6個月，然後每3個月檢查1次。

　　2. 生化學檢測：治療期間每個月檢查ALT，治療結束後6個月內每2個月檢測1 次。即使患者HCV未能清除，也應定期複查ALT。

　　3. 病毒學檢查：治療3個月時測定HCV RNA；在治療結束時及結束後6個月也應 檢測HCV RNA。

 　　4. 不良反應的監測：所有患者在治療過程中每6個月、治療結束後每3～6個月檢測甲狀腺功能，如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應每月檢查甲狀腺功能。 對於老年患者，治療前應做心電圖檢查和心功能判斷。應定期評估精神狀態，尤其是對表現有明顯抑鬱症和有自殺傾向的患者，應停藥並密切防護。

十五、提高丙型肝炎患者對治療的依從性

　　患者的依從性是影響療效的一個重要因素。醫生應在治療開始前向患者詳細解 釋本病的自然病程，並說明抗病毒治療的必要性、現有抗病毒治療的療程、療效及 所需的費用等。還應向患者詳細介紹藥物的不良反應及其預防和減輕的方法，以及定期來醫院檢查的重要性，並多給患者關心、安慰和鼓勵，以取得患者的積極配合 ，從而提高療效。