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癌症:生物體的“內亂”
研究發現,總體上說:癌細胞是分化異常的細胞,癌症是人體自生的內源性疾病,而不是像“細菌”、“病毒”引起的炎症是外源侵入性疾病。因此,癌症不等於炎症。炎症大多是外源的,致病微生物對機體的入侵是問題的核心(就像是敵人入侵來犯一樣),故將其消滅、殺死、驅逐等的戰爭手段每可奏效。無非是要不斷設法更新武器(抗生素),使其殺傷(抗菌)更有效。而絕大多數腫瘤是內源性的。所謂的癌細胞,其病變的核心是細胞的分化及發育障礙。用我們通俗的比喻來說,就是孩子的(社會或心理)發育不良,變成了“壞孩子”。
從某種意義上說,伴隨著衰老,部分細胞癌變是一種難以避免的生理過程。因此,有人認定在老年人身上出現癌細胞樣變化是一種正常的衰老現象。就像成千上萬個社會新成員在其發展過程中,難免有部分會變“壞”一樣。而一旦這些壞孩子(癌細胞)的生長失控,形成了諸如社會學上的黑社會幫派,那就開始危害社會安全了。這也就是單個癌細胞發展成了腫瘤組織。問題是它為什麽會失控?正常社會會有壞孩子,卻不會培育和容忍黑社會的發展與存在;人體也一樣,個別人生了腫瘤,多數人不生,顯然還有更深層的因素存在。
一個重要結論:癌基因是正常基因
談到癌症發生發展的機理,不能不說上世紀後葉人們從分子水平對於癌基因的研究和細胞層次的細胞凋亡學說。
以Keyy和Sydney等科學家所創立的、堪稱二十世紀生物醫學科學發展史上裏程碑的細胞凋亡學說認為:多細胞生物體自身穩定性的維持,取決於機體細胞增殖與凋亡之間的動態平衡,凋亡不足或過度都會導致疾病的產生。腫瘤的形成和發展是由於多種原因導致這種平衡失調,形成細胞增殖大於細胞凋亡的結果。
換句話說,癌症就是某些癌細胞繁殖太快(瘋長)卻死得太少(凋亡受阻)。
而細胞凋亡(Apoptosis)又是在基因的調控下完成的,和細胞的分化程度有關。凋亡受阻往往源於分化障礙。而分化同樣是在基因的調控下完成的。因此,腫瘤的形成和發展都是與基因的活動有關的。那麽,在癌的發生和發展過程中是何類基因、在何種情況下、發生了什麽樣改變而導致這種結果的呢?
上世紀60年代起,人們就開始注重於從分子水平去探索腫瘤形成的機製。1969年美國科學家R· Huebner和G·Todaro提出癌基因假說,認為人體細胞攜帶某種基因,這種基因被活化後具有使正常細胞轉化成癌細胞的能力,故它們又被稱之為“原癌基因”(proto-oncogene)。但癌基因突變理論並不能解釋腫瘤發生中的所有現象。美國學者A·Knudson提出了“兩次打擊”學說,某些患者出生時就從雙親遺傳獲得了一個變異的致病基因(原癌基因),在後天成長過程中另一個等位基因再發生變異,這樣兩次“打擊”導致了腫瘤的發生。而非遺傳性的癌症病例兩次變異都在後天逐漸發生,因此發病也較晚。
後來,人們還發現有些基因有阻斷癌細胞轉化過程的能力,它們被稱為抗癌基因(anti-oncogene),也通稱抑癌基因(tumor suppressorgenes)。1979年被英國的D·Lane等發現並於1983年被A·Levine等克隆出來的p53是目前發現的人類腫瘤中突變率最高的抑癌基因,它在DNA修複、細胞凋亡、細胞分化及細胞周期的調控方麵起著非常重要的作用。迄今為止,已有20餘種抑癌基因被鑒定或克隆出來。這些抑癌基因都參與細胞的信號傳遞係統,在正常情況下對DNA的複製、細胞的生長和增殖起監控作用。它們在基因水平上的突變和因此而導致其編碼蛋白質功能的喪失是腫瘤細胞生長失控的重要原因。抑癌基因的發現對於認識細胞活動的分子機製起到了重要作用。
早在細胞凋亡研究成熟為一種理論之前,就有學者認為:“在癌症的發生和發展過程中被激活的基因可能是正常基因。”但這個觀點當時由於沒有實驗研究的支持而未能引起人們過多的關注。
1976年,美國科學家Bishop和Varms通過實驗研究發現雞Rous肉瘤病毒中的Src基因不是逆轉錄病毒固有的,而是來自宿主細胞基因組的Src基因。這兩位科學家用科學實驗證實了“癌基因是正常基因”,並因此榮膺了1989年度諾貝爾醫學獎。就在他們的研究成果問世不久,研究又發現:Src基因廣泛分布於生物界——從單細胞酵母、無脊椎生物果蠅到脊椎動物、乃至人類的正常細胞都存在著這類基因。這類基因的產物對細胞的正常生長、繁殖、發育和分化都起著精密的調控作用。也就是說:導致細胞增殖與分化異常、促進細胞惡變為癌的根本原因是這些基因結構的變異或表達上的失控。而這些基因原本又是正常基因。據此,有學者推測:“細胞的惡變具有潛在的可逆性”,換句話說,既然是正常基因調控失常使得正常細胞癌變,那麽,也就存在同樣的可能性:影響這些基因的調控,也可以使癌變細胞回歸正常。這將“為腫瘤開辟一條完全新的治療途徑。”而且當時部分科學家就深信這是完全可能的。
前已述及,同一時期的許多相關研究進展,至少很大程度證實了這一推斷的正確性。(見前一章“誘導分化與凋亡:通向華山天險的新路”篇)。
“好孩子,壞孩子”理論
關於癌變機理的研究,在細胞水平目前人們認為主要是幹細胞的分化障礙。所謂“幹細胞”,是存在於人和動物發育各階段的一類處於原始狀態的未分化細胞。它們一方麵通過分裂複製(自我更新),產生與親本完全相同的子代細胞,用於保持幹細胞的數量恒定,以延續後代生命。另一方麵,在基因調控下按一定規則與程序進入分化過程,從而產生功能與結構特異的分化了的子代細胞,這些細胞可形成不同的組織類型和器官,基此表現出錯綜複雜的生命構造和相應的各種生理生化活動,並在組織修複和新陳代謝中起到重要作用。
人的生命起源於受精卵,從受精卵到完整個體的發育過程,也就是在基因調控下細胞增殖、分化和凋亡的過程。其中幹細胞(stem cell)起到了關鍵作用,它能夠自我更新並始終保持很強的分化潛能,可以產生一種、多種、甚至全部的機體細胞類型。
所謂幹細胞,即原始細胞,是未分化成熟的,可以進一步分化生成各種組織器官和人體的潛在功能的細胞,故又稱為“萬用細胞。”它有多種類型。其中,全能幹細胞(totipotent stem cell)有多向分化潛能,能分化形成身體所有類型的細胞。其次是多能幹細胞(pluripotent stem cell),常由全能幹細胞分化而來,可以再分化出多種類型的細胞,但不可能分化出足以構成完整個體的所有細胞。再次,是單能幹細胞,又稱為定向幹細胞(committed stem cell),來源於多能幹細胞,隻具有向特定細胞係分化的能力,也稱為祖細胞。幹細胞的發育受多種內在機製和微環境因素的影響。其中,內在機製中基因常是決定性的。
簡單地說:癌細胞的產生,就是本應進一步分化成熟的幹細胞分化受阻,停留在某一不夠成熟的階段。這時候,細胞越靠近原始狀態,分化程度就越差,惡性程度也就越高。眾所周知的評估肝癌的“甲胎蛋白(AFP)”,就是表示細胞原始(胎)程度的標誌。自然,“未分化”的惡性程度最高。而細胞分化程度越高,就越接近於成熟,其惡性程度就越低,臨床通常稱作為“高分化。”
幹細胞之所以分化受阻或分化障礙,除基因等因素外,其重要影響還包括組織微環境結構的被破壞或遭幹擾,內外各種致癌因素的作用,使誘導信號受到幹擾,幹細胞的分化過程容易出現障礙,分化不成熟便成可能。腫瘤細胞所具有的大多數惡性特點,也都是幹細胞在未成熟分化時所具有的特點。
研究還表明:在腫瘤進展過程中形成的新細胞係,通常比原先細胞係的惡性程度更強。新細胞係可能獲得一個使它優先生長的更為廣泛的條件。這可以解釋為什麽化療產生耐藥性後許多癌細胞的毒性大大增強。
總之,癌細胞是幹細胞分化障礙的結果。幹細胞在分化過程中受到致癌因素等的影響,正常分化過程受到幹擾,產生分化紊亂不成熟的細胞,完全或部分失去了正常細胞的結構與功能。這就像嬰幼兒在向成熟人的漫長發育過程中,受到了內外周遭諸多因素等的影響,長大過程中學壞了一樣。顯然這裏的“好孩子”是指高度分化的正常細胞,而“壞孩子”則是幹細胞分化過程中出現障礙未分化成熟的癌細胞,這就是我們在談到癌症發病機製時常說的“好孩子、壞孩子”理論。(未完待續)
http://cancer.39.net/105/22/1295441.html
這樣區分有意義嗎？