“達菲”是怎麽煉成的 - ZT

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http://en.wikipedia.org/wiki/Oseltamivir

一場新型流感，讓很多人首次聽說了一種叫“達菲”的治療流感的藥物。有些
人可能覺得奇怪，市場上不是一直有感冒藥賣嗎，達菲有什麽稀奇的？市場上隨便
買得到的感冒藥，都是鎮痛、退燒、通鼻塞等緩解感冒症狀的藥物，隻是“治標”
的，而達菲能夠“治本”——抗擊流感病毒。達菲不是第一種抗流感病毒的藥物，
卻是用得最多的、最著名的抗流感病毒藥物。

    有的人聽說達菲的生產原料是八角茴香，便以為那是中藥或是受中藥的啟發研
發的。其實達菲的研發和中藥或其他傳統藥物毫無關係，完全是在現代生物學和化
學的指導下設計出來的。傳統藥物和許多現代藥物都是在長期的醫療實踐中碰運氣
偶然發現的。人類一直有個夢想，希望有一天能夠針對疾病的病原，理性地設計出
新的藥物。這個夢想隻有在對生命現象的研究達到分子層次之後才得以實現。達菲
的研發，就是理性地設計新藥的典範。

    要設計新藥，首先要能夠在細胞、分子水平上深入地了解疾病發生的機理，這
需要做長期的、大量的生物醫學基礎研究。達菲的設計可以一直追溯到上個世紀40
年代。當時紐約洛克菲勒研究所的科學家發現，流感病毒在低溫條件下能讓紅細胞
凝聚起來；但是加熱到37攝氏度時，聚集的紅細胞就分開了，病毒也脫離了紅細胞。
後來人們發現，讓紅細胞聚集起來的是流感病毒表麵上的一種蛋白質，這種蛋白質
就被叫做血凝素，它和細胞表麵上一種叫唾液酸的糖分子結合，讓病毒能夠混進細
胞裏去。讓病毒脫離細胞的是病毒表麵上的另一種有酶的活性的蛋白質，它能水解
唾液酸。唾液酸是神經氨酸的衍生物，所以這種酶就叫做神經氨酸酶。

    神經氨酸酶對流感病毒的繁殖至關重要。流感病毒入侵細胞，製造出許多新病
毒後，新病毒還通過唾液酸和細胞連接在一起，要靠神經氨酸酶水解唾液酸，切斷
新病毒和舊細胞的聯係，新病毒才能去入侵其他細胞。知道了這一點，就不難想到，
如果能夠發現一種藥物抑製住神經氨酸酶的活性，病毒沒法去感染新的細胞，也就
抑製住了病毒的繁殖。

    要找到這種藥物，還得知道神經氨酸酶長什麽樣。1983年，澳大利亞分子生物
學家破解了神經氨酸酶分子的立體結構，發現它是由4個一模一樣的部分組成的，
形狀就像一個“田”字，正中央是個窟窿，那就是和唾液酸結合、將它水解的地方。

    如果我們能找到一種化合物，把它塞進這個窟窿裏頭，細胞上的唾液酸被堵在
了外麵，神經氨酸酶的活性不就被抑製住了？你可能會想到，用唾液酸不就成了？
讓外來的唾液酸堵死了神經氨酸酶，細胞上的唾液酸就不會受病毒的騷擾了。沒錯，
研究人員首先試的就是唾液酸，但是發現唾液酸不是一種很好的抑製劑，容易從窟
窿掉出來。我們需要對唾液酸做一些改造，讓它和神經氨酸酶結合得更牢固一些。

    怎麽改造呢？還得再仔細研究研究神經氨酸酶的分子結構。它的窟窿有一個地
方是帶負電的，唾液酸和它相對應的位置上是一個羥基，也是帶負電的，同性相斥，
影響了結合。於是澳大利亞研究人員嚐試把羥基換成帶正電的基團，最終發現換成
胍基最有效，抑製效果是唾液酸的1000倍！1989年，研究人員合成了這種帶胍基的
唾液酸類似物，取名紮那米韋，經過臨床試驗證明它確實能有效治療流感後，1999
年被美國食品藥品管理局批準上市，商品名叫“樂感清”。

    但是樂感清正由於帶了胍基，使得它沒法被腸道吸收，不能口服，隻能是做成
粉末噴劑，吸入到肺裏起作用。這種方式不符合人們的用藥習慣。人們還是希望能
有一種類似的口服藥物。1992年，美國研究人員找到了新的設計思路。他們發現唾
液酸分子上有一個位置和神經氨酸酶的窟窿沒有接觸，窟窿具有疏水的性質，
如果在唾液酸分子的這個位置添加一個疏水基團，不就和窟窿結合得更緊了嗎？研
究人員據此在計算機上設計出了600多種化合物，交給化學家合成，然後由生物學
家進行測試。在1995年底發現其中代號GS4071的化合物能強烈地抑製神經氨
酸酶的活性。

    但是GS4071和樂感清一樣沒法被腸道吸收。研究人員對它再做改造，把其中的
羥基變成乙酯，解決了口服吸收的問題。這種新的化合物取名奧司他韋，被吸收進
體內後，在肝髒被分解成了GS4071，然後發揮藥效。經過臨床試驗後，1999年奧司
他韋被美國食品藥品管理局批準上市，商品名叫“達菲”。

    達菲最初是用金雞納樹皮提取的奎尼酸做為原料合成的。這種原料過於短缺，
無法大規模生產，所以後來改用莽草酸做為原料。莽草酸普遍存在於植物中，
八角茴香中的含量最高，中國出產的八角茴香就成了生產原料。目前八角茴香產量
的90％都被用來生產達菲。於是國內就出現了八角茴香燉肉可以預防流感的謠傳。
其實八角茴香中的莽草酸要經過十幾步複雜的化學反應才變成奧司他韋這種自然界
沒有的新物質，整個過程曆時6～8個月！
（《中國青年報》2009.6.3.）

有關生產莽草酸的一點補充：
由於八角茴香產量有限，擁有“達菲”全球專利的羅氏公司開發了不用八角茴香製造莽草酸的方法。這種新工藝通過向一種無害的大腸杆菌超量喂養葡萄糖，迫使細菌釋放莽草酸。目前，羅氏公司三分之二的莽草酸取自八角茴香，餘下三分之一由大腸杆菌提供。如果吃八角茴香能預防流感，豈不是吃大腸杆菌也能預防流感了？這當然是不可能的。糞便就含有大量的大腸杆菌，人體腸道內大腸杆菌過多，就會導致腹瀉。