科學揭秘：癌症到底是什麽？

導讀：癌症（cancer）已經逐漸成為威脅我們生命的最大殺手，醫學界一直在不斷探索功課癌症的辦法，那癌症到底是什麽？是如何形成的？請看科學揭秘：癌症到底是什麽？

    癌症的原因是一個廣為人所關注的問題，自從人類開始認識癌症以來，已經有多種假說試圖揭示癌症的本質，例如最早定義癌症的古希臘醫生希普科倫特就認為癌症像所有其他疾病一樣，是體液失衡的結果，是“黑膽汁憂鬱症”的附屬物。此後，醫學家們提出了很多其他用以替代這種解釋的理論（如體細胞突變、糖酵解作用加劇等等）。但是隻有在生物學研究進入分子水平以後，我們對癌症才有了全麵而深刻的理解。

　　我們言說癌症，首先需要解決的問題是：什麽是癌症？即使是對這個問題的回答也經曆了上千年的時間。首先對癌症作出描述的是古埃及人，醫學史家們確信他們在莎草紙上的記錄中已經有關於良惡性腫瘤的內容。今天英語中carcinoma一詞則來自希臘文karkinos,意指“新生物”。在顯微鏡進入生物學視野和細胞學說奠定之前，人們通常不能把癌症和具有某些共同表現的其他疾病區別開來。在魏爾嘯創立細胞病理學後，一代又一代病理學家對癌症作了大量的觀察，總結出了癌症的病理學表現規律，成為今天臨床醫生判斷的金標準。首先，“癌症”這個名詞在一般意義上可以指代一切惡性腫瘤，但在病理學中卻有較為狹窄的所指——是來源於上皮組織（大多數是被覆於機體體腔表麵的組織，也有構成器官的主要部分的如肝髒等）所有惡性腫瘤的總稱，而對其他組織來源的惡性腫瘤，我們通常稱為“肉瘤”（如骨肉瘤、橫紋肌肉瘤等等），此外，還有其他一些惡性腫瘤由於約定俗成的原因不依從這些命名法則，比如血液係統的惡性腫瘤被稱為白血病，一種淋巴係統的惡性腫瘤被稱為Hodgkin 病。為方便起見，本文就用“癌症”這個詞來指代惡性腫瘤。總的來說，所有癌症來源於我們機體的自身細胞，是由這些細胞異常增生所形成的一些新生物，和正常組織增生所不同的，是這種增生完全不受機體的調控，所產生的新生組織也不具有正常組織的功能，它最主要活動就是不停的消耗機體的資源，擠占空間並越來越快速的分裂增殖。我們已經知道，由於可供機體利用的資源和空間都是有限的，所以隻有在必要的情況時（比如創傷、維護日常活動中損耗的細胞），特定部位的細胞才會在一些信號的作用下分裂增生以滿足功能的需要。這些生長信號通常來自其他細胞，並由一係列傳導機製傳入靶細胞內部，最終通過改變這些細胞的基因表達而使其進入分裂周期。所以，對細胞是如何走向癌變的問題的解答，必須也隻有通過研究它們基因行為的變化才能夠得到。

　　最早發現癌症可能與遺傳有關的證據來自於流行病學，早期的調查發現，在上一輩或同胞親屬中有癌症患者的人中，癌症的發病率較沒有這種家族曆史的人更高一些。此後，更在一些多發性內分泌腫瘤的的家族中發現，其後代成員中有大得多的發生同類腫瘤的機會，這進一步提示，至少有一些腫瘤是與遺傳直接相關的。但是，同樣是流行病學的調查提出，環境因素似乎也與癌症息息相關，其中可能最早也最著名的一個例子就是1775年由英國外科醫生P.波特所提出的關於煙囪內含物與陰囊癌關係的報道，他指出，在後來發生陰囊癌的男孩中，多數都曾當過掃煙囪工人。這之後，其他一些物質也被發現與多種癌症有相當的聯係，因此，在遺傳和環境有害物到底誰是癌症的元凶這一問題上曾經發生相當大的爭論。進入20世紀後，另一種新的可能機製開始進入人們的視線中，這就是病毒。1911年 P.魯斯（Peyton.Rous）在雞纖維肉瘤組織中發現了一種病毒，它在培養基中可以使成纖維細胞發生類似惡性變的轉化，在轉染正常雞後也能夠導致腫瘤發生。因此，魯斯提出，病毒有可能也是人類腫瘤的原因。這樣，在可能的嫌疑犯名單上又多了一個懷疑對象，腫瘤學家們根據個人的學術背景和愛好在這三種理論中各持一端，陷入一場似乎永遠也無法結束的冗長爭論。

　　20 世紀50年代DNA雙螺旋模型的建立使生命科學進入了分子生物學時代，幾乎所有生物學科都受到這一劃時代發現的影響，癌症研究也不例外。1958年，兩位加州大學伯克利分校的研究人員首次闡明了魯斯肉瘤病毒屬於逆轉錄病毒，並進一步發現，之所以病毒能引發癌症，是由於病毒基因中的片段進入被感染者基因組中，這種整和最終導致被感染者自身基因行為發生改變而出現細胞癌變。因此，他們將這種可以引發癌症的病毒基因片段稱為“病毒癌基因”（v-onc），又由於這種基因引起的是雞纖維肉瘤，所以它又被命名為“病毒肉瘤基因”（v-src）。這一結論證實了魯斯關於病毒可能是癌症原因的假說，為此，1966年，諾貝爾基金會將當年的生物醫學獎金授予魯斯。但是，後來的研究並沒有更多的支持此類逆轉錄病毒直接感染導致的腫瘤，所以直到70年代後期，關於病毒癌基因和癌症之間關係的論斷還被很多人視為一個不成熟的假說。

　　到1976年，加州大學舊金山分校的畢曉普（Bishop,J.M）和瓦爾穆斯（Varmus,H.E）在禽類的不同正常細胞中發現了與v-src具有高度相似性的基因，他們因此猜測這些基因可能也與癌症有關，並推測或許在更多動物基因中也存在這類片段。進一步的研究證實了他們的推測，這類基因廣泛存在於從魚到人的幾乎所有脊椎動物細胞中，並且具有相當的相似性。所以，他們把這類基因稱為“細胞癌基因”(c-onc)。這些基因存在的廣泛性和相似性足以說明它們原本就是生物基因組中的正常組成部分，而病毒癌基因的作用在於進入細胞後激活或改變這些細胞癌基因，最終導致癌症的發生。嗣後，又有20餘鍾類似基因被發現，並由此奠定癌症作為一種與遺傳密切相關的疾病的解釋過程。畢曉普和瓦爾穆斯也因為對癌症發生機製的貢獻而榮膺1989年諾貝爾生物醫學獎。

　　在剛剛提出癌症的分子生物學解釋的日子裏，很多人同樣報著懷疑的態度，其中可能最讓人感到不解的問題就是：既然c-onc 是一類如此“有害”的基因，那為什麽沒有在漫長的進化之路上被自然選擇所拋棄？隨著對細胞信號和細胞周期的認識的加深，這個問題得到了回答。原來原癌基因所編碼的產物多數都是一些在胚胎期為生長發育所必需的蛋白質，例如前麵提到的src基因就編碼一類為生長信號所必需的蛋白酶，這種蛋白酶廣泛存在於各種活細胞中，為生命活動所不可或缺。但是，在成年動物中，這類基因的表達受到嚴格控製，其活性一般很低。這種控製機製在很大程度上又受專門基因產物所控製，這就是後來發現的“抑癌基因”。早在70年代原癌基因得到確認之前，人們就已經在細胞實驗和流行病調查中發現，存在一些能夠抑製細胞轉化的基因表型（表型是遺傳學術語，指在多種可能的基因型中表現出某一特定基因型特點的生物）。1969年的一個實驗更肯定的表明，存在某種可以抑製癌症的基因，在這個實驗中，哈裏斯（Harris）將正常細胞與腫瘤細胞進行融合，結果發現，融合產生的雜交細胞不在表現出腫瘤細胞的特征。進而通過遺傳學方法，研究人員確定了該基因在染色體上的位置，當這個基因被去除後，融合細胞又重新表現出腫瘤細胞的特點。上世紀的最後10年中，已經有10餘個類似基因被發現，其中最有名的可能就是p53基因了。這類基因的正常功能就是對抗原癌基因的作用，抑製細胞分裂。這些基因功能的喪失理所當然的導致細胞不受限製的增長和癌症的發生。

　　進化過程中，機體還在其他環節上獲得了一些保護性機製以避免細胞癌變，這些機製中最為人注意的或許要算細胞凋亡（apoptosis）了。這也就是所謂 “細胞自殺”的機製，本質上，這並非“防癌專用”的機製，在發育、創傷修複等生理過程中，凋亡現象也普遍存在，通過凋亡，機體去除了不必要的細胞增生，保證了對資源和空間的最大優化。凋亡過程由基因控製，當一些表明細胞可能發生異常增生的信號傳入後，這些基因被活化，並指導合成一些具有特異性的蛋白酶，它們通過水解為細胞生存所必需的結構（如細胞自身的蛋白質骨架、各種膜性結構等）使細胞死亡。另一個防禦機製來源於對細胞分裂次數的限製，這就是端粒的作用。它位於染色體的末端，具有維持染色體穩定的功能，當細胞周期中每進行進行一次染色體複製時，端粒就會縮短一點，直到最後縮短到一個對其功能來說已經無法維持的長度時，細胞就進入最終死亡的衰老時期。因此，在端粒的這種調節功能能夠正常發揮的情況下，即使出現不恰當的細胞生長，也不會導致癌症。但是，如果細胞發展出能夠避免端粒縮短的機製，則勢必能夠逃脫這種對其生命極限的控製--癌細胞也的確如此而行，它們通過產生端粒酶作到了這一點。端粒酶在分裂中代替了通常會被縮短的端粒而使後者的完整性得到維持，癌細胞因而成為永生的細胞。

　　到20世紀的最後幾年中，我們終於有了一個統一和明晰的理論來概括癌症發生的機製。總起來說，癌症的發生是一個多階段逐步演變的過程，細胞通過一係列進行性的改變而向惡性發展。在這一過程中，常積累多種基因改變，其中既有原癌基因的激活和高表達的發生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，還涉及大量細胞周期調節基因功能的改變。這一過程可以由於先天遺傳的缺陷而較早發生（即源於遺傳種係細胞的癌症），也可由於後天的各種環境因素作用導致體細胞基因突變而在生命的較晚時期發生（此類通常更為多見）。因此，將癌症的發生人為劃分為啟動期、促進期和發展期。由於需要積累的突變涉及很多基因，因此，這個癌症進展的過程一般長達數年到數十年。

　　通過上述的討論，我們可以發現，癌症的本質實際上已經被歸結為各種原因引起的基因結構和功能的異常，各種環境和外源性因素的影響最終會體現為基因的改變，這一理論框架已經成為今日腫瘤研究中廣為接受的研究基礎和開發新的治療藥物和方法的著眼點。


　　主要參考文獻
　　1. Grafting science:a sociohistory of the quest for
the genetics of cancer. Havard university press.1996
　　2. 分子腫瘤學概論  上海科技教育出版社. 2001

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