諾獎得主與牛奶：牛奶和牛肉間接致癌的原因：它們攜帶有一種新型病原體

2019年我介紹了諾獎得主Prof. zur Hausen的研究領域：諾獎得主與牛奶

今年果不其然，有結果了。

向zur Hausen教授致敬！

牛奶和牛肉間接致癌的原因：它們攜帶有一種新型病原體

 

生物世界

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2021/03/26

論文

 

 

 

論文標題：Analysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions

作者：Timo Bund, Ekaterina Nikitina, Deblina Chakraborty, Claudia Ernst, Karin Gunst, Boyana Boneva, Claudia Tessmer, Nadine Volk, Alexander Brobeil, Achim Weber, Mathias Heikenwalder, Harald zur Hausen, Ethel-Michele de Villiers

 

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期刊：PNAS

發表時間：2021/03/23

數字識別碼：10.1073/pnas.2025830118

摘要：Consumption of Eurasian bovine meat and milk has been associated with cancer development, in particular with colorectal cancer (CRC). In addition, zoonotic infectious agents from bovine products were proposed to cause colon cancer (zur Hausen et al., 2009). Bovine meat and milk factors (BMMF) are small episomal DNA molecules frequently isolated from bovine sera and milk products, and recently, also from colon cancer (de Villiers et al., 2019). BMMF are bioactive in human cells and were proposed to induce chronic inflammation in precancerous tissue leading to increased radical formation: for example, reactive oxygen and reactive nitrogen species and elevated levels of DNA mutations in replicating cells, such as cancer progenitor cells (zur Hausen et al., 2018). Mouse monoclonal antibodies against the replication (Rep) protein of H1MSB.1 (BMMF1) were used to analyze BMMF presence in different cohorts of CRC peritumor and tumor tissues and cancer-free individuals by immunohistochemistry and Western blot. BMMF DNA was isolated by laser microdissection from immunohistochemistry-positive tissue regions. We found BMMF Rep protein present specifically in close vicinity of CD68+ macrophages in the interstitial lamina propria adjacent to CRC tissues, suggesting the presence of local chronic inflammation. BMMF1 (modified H1MSB.1) DNA was isolated from the same tissue regions. Rep and CD68+ detection increased significantly in peritumor cancer tissues when compared to tissues of cancer-free individuals. This strengthens previous postulations that BMMF function as indirect carcinogens by inducing chronic inflammation and DNA damage in replicating cells, which represent progress to progenitor cells for adenoma (polyps) formation and cancer.

 

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所屬學科：

免疫學

生物

 

閱讀論文原文

 

 

圖片來源：Cats Coming from Pexels

 

撰文 | 王聰

編輯 | nagashi

排版 | 水成文

 

哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen），德國著名科學家，曾發現某些類型的乳頭狀瘤病毒（HPV）就是宮頸癌的病原體，為開發出宮頸癌疫苗打下了基礎，因此獲得了2008年的諾貝爾生理學或醫學獎。

 

早在10多年前，諾貝爾獎得主楚爾·豪森就曾通過大數據發現，食用牛肉和牛奶與癌症發展有關，尤其是結直腸癌。楚爾·豪森認為，可能是牛肉和牛奶中含有的病原體導致了癌症。

 

幾年前，德國癌症研究中心的 De Villiers 領導的研究團隊在乳製品和牛血清中發現了一種新型的病原體，這種病原體是一種環狀DNA，與某些細菌質粒的基因序列顯示出極大的相似性。由於它們來源於牛肉和牛奶，因此研究團隊將其命名為BMMF（Bovine Meat and Milk Factors，牛肉和牛奶因子）。

 

那麽，在乳製品和牛血清中發現的新型傳染因子BMMF是否在結直腸癌的發生中起作用呢？為了搞清楚這個問題，楚爾·豪森與 De Villiers 展開合作。

 

2021年3月15日，楚爾·豪森與 De Villiers 團隊在《美國科學院院刊》（PNAS）發表了題為：Analysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions 的研究論文。

 

研究團隊在結腸癌患者的腫瘤附近細胞中發現了BMMF（牛肉和牛奶因子）的存在，並進一步發現BMMF會觸發局部慢性炎症，這種慢性炎症導致活性氧（ROS）水平升高，進而引發基因突變，從而長期促進癌症發生發展。

 

該研究支持了牛奶和牛肉的消費與結直腸癌的發展有因果關係，研究團隊還表示，BMMF應當被視為間接致癌物，對於早期檢測到存在BMMF的人，他們應及時進行結直腸癌篩查。

 

 

研究團隊發現，BMMF（牛肉和牛奶因子）可以在人類細胞中繁殖，並在人類細胞中產生其繁殖所需的蛋白質產物Rep。但是它們結直腸癌的發展有什麽作用？又是如何發揮作用的呢？

 

研究團隊使用結直腸癌和健康腸道的組織樣本對這一問題進行了仔細研究，研究團隊使用了針對Rep蛋白的抗體，在16個大腸癌組織樣本中的15個中檢測到了BMMF。

 

 

令人驚訝的發現

 

研究團隊驚訝地發現，檢測表明，不是癌細胞本身包含Rep蛋白，而是腫瘤附近的細胞包含Rep蛋白。在固有層（lamina propria）檢測到了Rep蛋白的存在，特別是腸隱窩附近，固有層是是位於腸粘膜下方的結締組織。

 

研究團隊還從這些Rep陽性細胞中，成功分離出了與從牛奶樣品中分離出的病原體密切相關的BMMF DNA。

 

 

BMMF觸發慢性炎症？

 

 

研究團隊推測BMMF的存在可能會觸發腸道組織中的慢性炎症過程。炎症的一種跡象是存在促炎性巨噬細胞，而實際上，這些炎性細胞正是在腫瘤附近發現的。

 

更重要的是，研究團隊發現Rep蛋白和巨噬細胞標記物CD68蛋白的信號幾乎是一致的，Rep蛋白存在於巨噬細胞周圍或存在於巨噬細胞內。

 

BMMF的存在和其導致的慢性炎症，是否與結直腸癌有關呢？

 

研究團隊接下來在在結直腸癌樣本中尋找了Rep/CD68的組合信號，並將其與來自一組較年輕的無癌對照組的結直腸組織樣本進行了比較。

 

檢測結果表明，在結直腸癌患者中，腫瘤環境中所有腸道細胞中的7.3％呈Rep/CD68組合信號陽性。在對照組中，這一數字僅為1.7％。

 

研究團隊還發現，在Rep陽性細胞環境中檢測到活性氧（ROS）水平升高。活性氧水平的升高會促進基因突變的發生發展，而基因突變是癌症發生的重要因素。

 

 

這些炎症與癌症有關？

 

研究團隊發現，這些炎症特別局限在腸隱窩附近，這是腸道幹細胞的所在地，這些幹細胞負責腸粘膜的不斷再生，腸道幹細胞連續產生大量的祖細胞，這些祖細胞迅速分裂並受到促進突變的炎症的影響。積累的突變越多，導致細胞分裂生長失控的基因出現的風險也就越高。

 

之前的許多研究已經證實慢性炎症會引發癌症，眾所周知的例子就是丙型肝炎病毒感染引起的慢性炎症會導致肝癌的發展。

 

 

 

BMMF是間接致癌物？

 

對於這些研究結果，楚爾·豪森認為，來自牛肉和牛奶的BMMF，應該被視為間接致癌物，它可能作用於腸粘膜的分裂細胞達數十年之久，通過引起慢性炎症，促進基因突變、引發癌變。他還表示，BMMF的感染通常可能發生在生命的早期，即斷奶前後。

 

最後，楚爾·豪森表示，這些研究結果支持了他們之前的假設，即牛奶和牛肉的消費與結直腸癌的發展有因果關係，同時這些發現也為預防性幹預結直腸癌開辟了可能性，例如對於早期檢測到存在BMMF的人，他們應及時進行結直腸癌篩查。