公元前334年,馬其頓國王亞曆山大率軍東侵,在占領小亞細亞之後,於公元前333年夏揮軍向敘利亞北部挺進。波斯王大流士三世為阻擊亞曆山大的進攻,親率大軍占據了馬其頓後軍方的伊蘇斯城,切斷了馬其頓軍與小亞根據地的陸上交通線。亞曆山大聞訊回師,與波斯會戰於伊蘇斯。大流士三世集結10萬兵力並親自督戰,企圖一舉殲滅馬其頓軍。麵對強敵,亞曆山大以重裝方陣和重裝騎兵猛烈攻擊波斯軍的中鋒。波斯國王大流士三世是一個庸碌無能的統帥,看到亞曆山大率領的精銳騎兵隊向他衝殺而來,他首先動搖,扔下戰弓,脫掉戰袍,奪路而逃。波斯大軍隨即全線潰退,士兵死亡枕籍。亞曆山大突入大流士三世的軍營,繳獲大批武器、財寶並俘虜了大流士三世的母親、妻子和三個女兒。大流士三世致書亞曆山大要求議和,遭到亞曆山大的拒絕。伊蘇斯戰役大大消弱了波斯的軍事力量。