明成祖永樂十四年(公元1416年),朝廷命令鄭和送十九國使臣回國,順便再進行友好訪問。經過一段時間的準備,明成祖永樂十五年(公元1417年),鄭和開始了他的第五次西洋之行。
公元1417年冬,鄭和率船隊開始了第五次遠航。行至泉州,鄭和曾在泉州城外回教先賢墓行香,乞求聖靈保佑他遠航一路平安。
遠航船隊還是首先到達占城,然後到達爪哇、彭亨、舊港、滿剌加、蘇門答剌、南裏、錫蘭、沙裏彎尼(位於今印度半島南端東海岸)、柯枝、古裏等國。在錫蘭,鄭和派出一支船隊駛向溜山,然後由溜山西行,到達非洲東海岸的木骨都束(今索馬裏摩加迪沙)、卜剌哇(位於今索馬裏境內)、麻林(位於今肯尼亞境內)等地。這是鄭和船隊第一次登上非洲東海岸。在古裏,船隊又分成兩支:一支船隊直達忽魯謨斯;一支船隊駛向阿拉伯半島的祖法兒、阿丹和剌撒(今也門民主共和國境內)等地。這是鄭和船隊第一次到達阿拉伯半島。
鄭和船隊每到一國,都要進行友好訪問,都贈送給各國國王禮物,各國也回贈禮物。如忽魯謨斯的獅子、金錢豹、大西馬;阿丹的麒麟和長角馬哈獸;木骨都束的花福祿、獅子;卜剌哇的千裏駱駝和駝雞(即駝鳥)等。船隊回來的時候,有十七國的使節同來中國訪問,其中有的是王子,有的是王叔、王弟。明成祖永樂十七年七月十七日(公元1419年8月8日),鄭和船隊回到了國內。
明成祖永樂十九年正月三十日(公元1421年3月3日),鄭和率領船隊開始了第六次遠航。這次出使的原因,除了照例訪問各國以外,是把十七國的使節送回本國。隨行的人員有王景弘、馬歡、郭崇禮等。所到的國家有:占城、暹羅、滿剌加、蘇門答剌、南裏、錫蘭、甘巴裏、柯枝、古裏、忽魯謨斯、祖法兒、阿丹、木骨都束、卜刺哇等。在阿丹,國王率領大小官員,到海濱迎接船隊,並告諭全國人民,有珍寶的都可以進行買賣。鄭和船隊在阿丹買到了二錢重的大塊貓眼石、色澤光豔的寶石、晶瑩碩大的珍珠、高達二尺的珊瑚樹以及麒麟、獅子、金錢豹、白鳩等珍禽異獸。在祖法兒,鄭和船隊同樣受到了熱烈歡迎。祖法兒國王差遣大臣告諭全國人民,可同中國船隊做買賣。人們拿乳香、沒藥、安息香、蘆薈、蘇合油、木別子等物品,換取中國的絲和瓷器。明成祖永樂二十年八月十八日(公元1422年9月3日),鄭和船隊回到了國內。隨船來訪的有暹羅、蘇門答剌、阿丹等國家的使節。