公元前60年,匈奴虛閭權渠單於病死後,引起了內部分裂。由五單於爭立的混戰發展至呼韓邪單於和郅支單於的相互攻伐。公元前53年,呼韓邪單於附漢,在西漢軍隊幫助下,打敗郅支單於,占領了匈奴故地,稱為東匈奴。郅支單於西逃於今吉爾吉斯斯坦境內,成為西匈奴。
公元前44年,康居王因數為烏孫(西域國名,都赤穀城,在今吉爾吉斯斯坦伊塞克湖東南)所困,欲聯合西匈奴擊烏孫。郅支單於遂引西匈奴到康居東部築城而居,路上死亡甚眾,僅餘三千餘人。此後,郅支單於數擊烏孫,又勒索大宛(西域城國,都貴山城,今烏茲別克斯坦卡散賽)等國,令其每歲納貢。四方少數民族都來投靠,還斬殺了漢朝使節穀吉。
郅支單於自知有負於漢朝,害怕漢朝出兵報複,就向西跑到康居(今新疆北境至中亞)。康居王尊敬郅支,將女兒給他做妻子。郅支便借兵多次襲擊鄰國烏孫,殺掠人口,搶奪牲畜財物。烏孫不敢還擊,而是遠遠地逃避,於是郅支擁有千裏之遠的勢力範圍,自以為大國之主,很不尊重康居王,竟在一怒之下殺死了康居王的女兒、貴人等數百人,還把一些屍體肢解後扔進都賴水中。同時他又派出使者到闔蘇、大宛等國,脅迫它們年年給他進貢,那些小國不敢不給。漢朝也曾三次派出使者到康居,索要使者穀吉等人的屍體,郅支非但不給,而且侮辱漢使,以嘲諷的口吻說:“居困厄,願歸計強漢,遣子入侍。”漢使聽出他的言外之意,還有取代漢皇帝的野心,真是狂妄至極。
公元前36年,漢朝西域都護騎副都尉陳湯深憂郅支單於勢力危及西漢對西域的控製,說服了都尉甘延壽,矯詔發西域城郭諸國兵及漢屯田吏卒四萬餘人,分六校(即六隊)擊郅支單於。三校從南道越蔥嶺(今帕米爾高原和喀喇昆侖山總稱),經大宛至康居;另三校由陳湯和甘延壽率領經北道入赤穀,過烏孫,進入康居界,至闐池(今吉爾吉斯斯坦伊塞克湖)西。時康居王抱闐率數千騎襲掠烏孫赤穀東,殺千餘人,搶牲畜甚多。陳湯令西域諸國兵擊之,殺四百六十多人,解救被俘民眾四百七十多人,並獲牛、馬、羊作為軍食。
入康居界後,令士卒不得搶掠,至郅支城(郅支單於在康居所築城池)60裏止營。捕得康居貴人,了解城內情況。次日距城三十多裏止營。第三日,距城3裏布陣。郅支單於以數百人披甲守城,向漢軍呐喊。百餘騎兵在城外往來,步兵百餘夾城門列陣。漢軍以弓、弩射郅支城下騎、步兵,其騎、步兵皆入城內。漢軍又以持盾者在前,持長兵器和弓、弩者在後,向城下進攻,仰射城上守軍,並燒毀土城外木城。當夜,匈奴騎兵數百欲出城反擊,被漢軍射殺。郅支單於亦被漢軍射傷,諸閼氏也多被射死。
半夜,漢軍攻入土城。時康居兵萬餘騎環城十餘處援救郅支單於,但懼怕漢軍,不敢戰。天明,康居兵退卻。漢軍攻入城中,四麵縱火。郅支單於受重傷而死。西匈奴崩潰,並不知所終,漠北又成為一個匈奴的狀態。
郅支被殺之後,呼韓邪單於既為消滅政敵而高興,又畏懼漢朝的威力。公元前33年農曆正月,呼韓邪單於第三次入長安朝漢,並表示願娶漢女為閼氏。漢元帝也願意用婚姻的形式鞏固漢、匈之間的友好關係,就以宮女王嬙配他為妻。
至此,漢朝最後消滅了虎視西域的敵對勢力。在以後近40年歲月裏,西域基本維持著和平狀態,漢匈戰爭也畫上了休止符,中西交通也暢通無阻。陳湯為官雖有不少劣跡,但他矯詔興兵、平滅郅支的功績還是應當肯定的。