3次被解雇，40年冷板凳，她憑借mRNA疫苗終獲諾貝爾醫學獎
文/陳列平 鳳凰網《CC情報局》 特約撰稿員 免疫學博士
核心提要：
1. 北京時間10月2日下午，2023年諾貝爾生理學或醫學獎率先揭曉，美國女科學家卡塔林·卡裏科（Katalin Karikó）和德魯·魏斯曼（Drew Weissman）獲獎，其中卡塔林·卡裏科發現了基於mRNA修飾的新治療技術，這位默默無聞了40年，三次被解雇，曾在美國數個大學試驗室被趕來趕去、偏執於mRNA免疫反應研究的女科學家終於得到她最大的回報。
2. 長期以來，卡裏科對mRNA 的 40 年不間斷的研究，一直被科學界認為是“走在一個無聊的死胡同裏”。卡裏科在匈牙利布達佩斯附近的一個鄉村裏長大，她對自然科學非常著迷，14 歲時在全國生物競賽中獲得第三名。1978年，卡裏科在塞格德大學拿到了博士學位，開始癡迷於研究mRNA，並把這做為自己一生的研究目標。研究mRNA的過程中，她三次被解雇，長期受到侮辱。
3. 卡裏科在人生的低穀苦苦爬行了十多年後，終於撐到了1989年，拿到了人生中的第一筆經費10萬美元，熬到了她人生中的第一個貴人德魯·魏斯曼出現。魏斯曼發現了卡裏科的價值，聯合發表論文，卻再次遭到冷遇。但他們的發現與研究被史丹佛大學教授德瑞克·羅西（Derrick Rossi）看見，並認識到該研究用來研發藥物、疫苗的可能。2020年新冠疫情的爆發，這一技術成為了開發新冠疫苗的最先進平台，它幾乎挽救了美國與歐洲的大部分國家。
“我們所有接種 Pfizer-BioNTech 或 Moderna 疫苗的人都欠匈牙利裔科學家 Katalin Karikó 的一份巨額謝意，她40多年來一直在挑戰懷疑論者，頑固地將 mRNA 作為抗擊疾病的工具，發現了基於mRNA修飾的新治療技術，使其減少免疫反應，為mRNA 新冠疫苗的誕生鋪平了道路。”去年9月底，由2021年的諾貝爾獎化學獎獲得者，美國生物化學家詹妮弗·杜德娜所撰寫的關於卡塔琳·卡裏科（Katalin Karikó） 入選《時代》雜誌 100 位最具影響力人物名單的理由時，寫下了這段話，以表達她對這位科學家的尊敬。
現在，這位默默無聞了40年，因為沒有科研經費，沒有科研成果，三次被解雇，曾在美國數個大學試驗室被趕來趕去、偏執於mRNA免疫反應研究的女科學家，終於得到她最大的回報。
她所有默默無聞的奮鬥變成了人們對抗新冠疫情的最有力武器。
10月2日，2023 年諾貝爾生理學或醫學獎聯合授予 Katalin Karikó 和 Drew Weissman，“表彰他們在核苷堿基修飾方麵的發現，這些發現使得開發針對 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗成為可能”
她將與Drew Weissman分享 1,100 萬瑞典克朗的獎金（約合 7,201,250 人民幣）。
對卡裏科被拋棄與躲在黑暗中默默無聞的努力的的肯定，始於2000年。去年4月，作為被認為可以結束新冠大流行的關鍵工具，《紐約時報》介紹了mRNA疫苗以及這項革命性技術背後的卡裏科的貢獻。
65歲的卡裏科才終於走到前台。
卡裏科作為mRNA關健技術的發明者。從mRNA疫苗成功上市開始，人們就認為她應當得到更大的肯定，獲得對於一個科學家來說，最高的榮譽：諾貝爾醫學獎。
2021年10月4日，這位貌不驚人的的科學家與她的合作者魏斯曼教授，拿到了醫學界幾乎所有重要的獎項：9月21日，2022 年生命科學突破獎以及 300 萬美元獎金（科學界最賺錢的獎項），而在9月27日，她又拿到了號稱諾貝爾獎風向球的拉斯克獎。據統計，至少有十位拉斯克獎得主，最後都拿到了諾貝爾獎。但她並沒有如願拿到諾獎。但人們認為這一切已足夠了。
卡裏科現在是BioNTech高級副總裁。她的合作者是賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院疫苗研究教授 Drew Weissman 博士。他曾是卡裏科的貴人，他發現了RNA研究的意義，給了她一份工作，並與他一起賦予了mRNA新的意義。卡裏科與魏斯曼 一起擁有非免疫原性核苷修飾 RNA 應用的美國專利。
現在，他們的發現與堅持都有了重大意義。RNA技術現在成就了新冠疫苗，並在癌症疫苗中，開始發揮功效。
所有最冷門的研究，以及最冷門的科學發現，最終都會在某一種曆史的轉折關頭，挺身而出。這個才是科學研究最大的意義。
而這也是對於一個科學家孤坐40年冷板凳的最大獎賞。
▎卡裏科和魏斯曼是一個非常成功的合作典範。他們選擇了疫苗而不是藥物，做為mRNA最佳應用方向，並在疫情期間給了這種技術應有的前景。也使這一技術得到了應有的尊敬與未來。
三次失去工作，被降職，幾乎沒有任何研究經費，坐了40年的冷板凳，65歲才大獲成功
長期以來，卡裏科對mRNA 的 40 年不間斷的癡迷研究，一直被不理解的科學界的同事，認為她一直走在一個“無聊的死胡同”裏。在這個絕望的看不到未來的孤軍奮戰的死胡同裏，她長期受到忽視、蔑視、解雇、降職，無數次申請經費被拒，並受到驅逐出境的威脅——以及其他侮辱。
這使她的成功顯得更具傳奇與寓言色彩。甚至有點勵誌。
卡裏科在布達佩斯附近的一個鄉村裏長大。父親是屠夫。沒有任何科學基因的她對自然科學非常著迷，14 歲時在全國生物競賽中獲得第三名。
1972年，卡裏科進入匈牙利最著名的大學之一塞格德大學就讀。她在迪斯科舞廳遇到了她的丈夫貝拉·弗蘭西亞。1978年，卡裏科在塞格德大學拿到了博士學位，隨後進入塞格德生物研究中心工作，開始癡迷於研究mRNA，並把這做為自己一生的研究目標。
這種發現於1961年的加州理工大學實驗室裏的mRNA，是一種特別的基因中介，它能透過傳送訊息到人體內，來教育或引導人體細胞來抵抗病毒。理論上，如果能操控製造mRNA，告訴它要製造哪些蛋白質，就會相應去抵抗疾病。也因此，mRNA被學界認為是相對先進的機製，許多科學家都曾前赴後繼，找到打開這個夢想的開關，卻因為人體免疫係統會殺死它，大多失敗。人們可以合成mRNA，但無法阻止它產生免疫反應。
當大多數科學家都停止研究後，卡裏科仍然選擇向前。但這種選擇顯然讓她付出了巨大的代價。
1985 年，卡裏科工作的實驗室失去了資金。沒有科研成果的卡裏科，在她30歲那年，被解雇了。
她在美國尋找機會，遙遠的費城天普大學給了她一個工作。
這家人賣掉了他們惟一值錢的資產，一輛汽車，在黑市上換了900英磅。她的祖國要求人們在離開這個國家時，隻能拿走一百美元。她把錢偷偷藏在一隻紅眼圈的棕色大泰迪熊裏。直到今天，她還把它放在女兒童年的房間裏。
這家人拿著單程票，於1985年進入了美國。
她在美國的第一個職位是費城天普大學的博士後，每年為她賺取 17,000 美元以養家糊口。“我知道如何保持有限的預算，並且每周在家庭食物上花費不超過 30 美元。那是我們的極限，”她說。
但這份微薄的薪水，她也隻拿了三年左右。
雖然 mRNA 療法有明確的前景與未來，但麵對多次失敗，人們對尋找一種可以變成現實的方法的熱情崩潰了。這個技術致命的缺陷是，它在到達靶細胞之前，就被人體的防禦係統破壞了。更嚴重的是，人體會本能地反擊外來入侵者，產生嚴重的免疫反應，甚至導致死亡。科學界已斷言mRNA技術仍然“一潭死水”。並且學校與政府機構也拒絕撥款。
對於大學的試驗機構來說，沒有經費，原則上就沒有存在的意義。
卡裏科在天普大學的團隊解散了。她第二次失去了工作。
1989 年，她在賓夕法尼亞大學的心髒病專家Elliot Barnathan（巴納森）博士那裏找到了一份工作。這是一個低級職位，研究助理教授。她和巴納森嚐試用 mRNA 技術來改善心髒搭橋手術後的血管。甚至嚐試將mRNA注射到細胞中，看是否能產生蛋白質，然後利用同位素技術看這些蛋白質在細胞中哪個位置以及如何發揮作用。但這些並不成功。
後來巴納森很快離開了學術界，接受了一家生物技術公司的職位，卡裏科失去了依靠，徹底地失去了研究經費來源。
而隻有找到一個新的實驗室接受她，她才能繼續留在賓夕法尼亞大學。她後來被神經外科收留，試圖探討使用 mRNA 來治療腦部手術後出現血栓的患者。但相同的結局很快出現。收留她的係主任辭職，她第三次失去了試驗室與依靠。
這使她在賓大的記憶並不愉快。在這裏她度過了最艱難的一段學術時光。她從一個實驗室被趕到另一個實驗室，依靠一個又一個資深科學家來收留她。她的年收入從未超過 60,000 美元。
“賓夕法尼亞大學的前董事長對我很糟糕，曾一度將我趕出實驗室，”卡裏科曾在接受《華盛頓郵報》的采訪時，抱怨說。“那是我取得一些主要發現的地方，但他不明白。他告訴我，可以在靠近存放實驗動物的房子附近，設立一個小辦公室。”
但卡裏科對這樣的條件並不在意。她認為辦公室大小並不影響對於研究的進展。
她在最初的六年裏，好像走在一個黑暗的遂道裏，試圖找到那一點點光。但學校與政府拔款機構，選擇拒絕將油燈點亮。她送上去的所有撥款報告，幾乎都被駁回了。而她的研究，也仍然一事無成。
到 1995 年，在賓夕法尼亞大學任教六年後，卡裏科迎來了她人生中的至暗時刻。她被診斷出患有癌症（盡管後來證明是誤診），就在同一周，她收到了學校的最後通牒：要麽放棄 mRNA 研究，要麽失去她享有盛譽的教職。她選擇了降職——並大幅減薪——這樣她就可以繼續研究似乎並沒有未來的mRNA技術。卡裏科說，在被降職後，她要求賓夕法尼亞大學的新董事長恢複她原來的職位，結果卻被告知她不是“教職員工”。
她在職業生涯中經曆了一些異常艱難的時期。職業前景與研究前景，幾乎瞬間降為了最低點，朋友們，包括學校，要求她換一個研究方向，或者重新製訂職業規劃。但她似乎認定了自己大學時就確立的方向，她頑固的堅持下來了。並不容人打擾。
她遇到了人生中的兩位“貴人”，並和他們一起，發現了這一改變世界的技術
卡裏科在人生的低穀苦苦爬行了十多年後，終於撐到了1989年，卡裏科終於拿到了人生中的第一筆經費10萬美元，熬到了她人生中的第一個貴人出現。
這位貴人是和她同一所大學內研究免疫學的教授魏斯曼（Drew Weissman）。多年後，她還可以回憶起他們在複印機旁邊的相遇與聊天的經曆。魏斯曼那時剛從美國國家衛生研究院跳槽到賓大。
這兩位科學家都正在遭遇不同的研究困境。
魏斯曼正在研製一種針對艾滋病毒的疫苗。他采用了DNA疫苗策略，卻以失敗告終。卡裏科在mRNA研究中遭遇到“注射mRNA後可激發機體嚴重的天然免疫反應，而這造成了受試動物的死亡。”除此之外，她正麵臨隨時被賓大掃地出門的窘境。因為她仍在經曆降薪降職以及第N次被回絕拔給她任何研究經費。
卡裏科告訴他：“我能造出任何一種mRNA。也許你可以在HIV疫苗中嚐試一下這種技術。”
魏斯曼發現了卡裏科的價值，將她邀請到自己的試驗室擔任初級研究員。合作研發mRNA疫苗。
▎卡裏科和魏斯曼的合作是科學界的一段佳話。媒體甚至認為魏斯曼是卡裏科的貴人。如果從將卡裏科從困難中救出這一點來說的話，他符合這一說法。
6年後，他們發現了如何在不引起嚴重免疫反應的情況下讓 mRNA 進入細胞的方法。用弱化的版本替換了一個RNA的模塊。這意味著 mRNA 可用於改變細胞的功能，而不會引發免疫係統攻擊。但這一研究結果並沒有得到科學界應有的回應。
當時大多數科學家對這項將成為 mRNA 疫苗的基石的技術不感興趣，因為他們認為有更好的免疫方法。比如已存在了幾十年的傳統的滅活疫苗，因為這一技術相比mRNA的未知風險來說，表現更穩定，也更可控。
他們的論文在被十多家期刊多次拒絕後，於2005年發表在Immunity《免疫》雜誌上。仿佛在深海中沉入了一小塊石頭。幾乎沒有受到科學界更多的關注。而且學界認為，這一發現似乎過於深奧。她的這一認知不被當時的科學界認為是一種遠見，而是一個不切實際的幻想。
2006年，卡裏科和魏斯曼創立了一家公司RNARx，卡裏科擔任這家公司的CEO，此後RNARx獲得了來自政府的90萬美元的資助。然而，2010年，賓夕法尼亞大學將卡裏科和魏斯曼的專利賣掉了。RNARx公司尚未進入臨床的項目就此夭折了。
卡裏科再次變得一無所有。
但他們的發現與研究被另一個有遠見的人看見，並使它開始爆發應有的光亮。他被稱為卡裏科的第二個貴人。史丹佛大學教授德瑞克·羅西（Derrick Rossi）從這一係列的論文中看到了一個巨大機會：這個技術可以用來研發藥物、疫苗，以及其他所有的可能”。
他決定運用她的發現，2010年，他找到了一筆投資，與兩位醫藥界有影響力的科學家一起創立了Moderna公司。此後，Moderna公司曾找到卡裏科尋求合作，可惜這個專利已經被賣掉了。
▎圖/在布達佩斯的一幅壁畫描繪了出生於匈牙利的科學家卡裏科的形象。她現在是這個國家的英雄。
在德國，另一個團隊也看到了這項技術的巨大潛力，並組建了一家新公司BioNTech。該公司將開發基於信使RNA的癌症疫苗。2013年，賓夕法尼亞大學不再續聘卡裏科，這家連公司網站也沒有的公司聘請卡裏科擔任副總裁，幫助監督mRNA工作。
事實上，這兩家公司的核心技術專利都是基於卡裏科和她的合作者魏斯曼。當年買走這個專利的公司，將卡裏科和魏斯曼的核心專利轉讓給了Moderna和BioNTech。這兩家公司的MRNA技術雖然很前衛，但卻並沒有在癌症疫苗上獲得突破。直到2020年新冠疫情的爆發，這一技術成為了開發新冠疫苗的最先進平台。
BioNTech 在數小時內設計了其 mRNA 疫苗，也即後來的輝瑞與複必泰疫苗。Moderna 在兩天內設計出了莫德納疫苗。
2020 年 11 月 8 日，輝瑞-BioNTech 研究的第一個結果出來了，表明 mRNA 疫苗對新冠病毒提供了強大的免疫力。卡裏科對丈夫說。“哦，它有效，我早就知道它有效。” 為了慶祝，她吃了一整盒 Goobers 巧克力花生。
卡裏科和魏斯曼於 2020 年 12 月 18 日在賓夕法尼亞大學接種了MRNA疫苗。他們的接種變成了一場新聞發布會，隨著攝像機的閃爍，她開始一反常態地感到不知所措。賓大副校長告訴卷起袖子準備注射的醫生和護士，這兩位科學家的傑出研究，使新冠疫苗變成了現實。人群響起了熱烈的掌聲。
現在，輝瑞與莫德納疫苗，是全球使用較多的疫苗之一，它幾乎挽救了美國與歐洲的大部分國家。盡管美國仍是全球疫情最嚴重的國家之一。
▎圖/卡裏科的另一個巨大成就就是培養出一位傑出的女兒Susan Francia。她曾在倫敦奧運會與北京奧運會上，兩次拿過賽艇金牌。Francia 在賓夕法尼亞大學大二時開始劃船，現在是一名大學教練，她的運動天賦來自她的父母。卡裏科和先生都是馬拉鬆選手。
mRNA 疫苗讓卡裏科和魏斯曼成為諾獎的熱門人選。
Moderna聯合創始人Chien也表示，“包括 Moderna 在內的所有mRNA 公司都歸功於卡裏科和魏斯曼的原創工作。如果沒有他們的發現，RNA疫苗將不會像現在這樣先進。”
《紐約時報》在她獲得2021年拉斯克獎的文章稱，“像她這樣默默無聞地在實驗室裏工作了幾十年，但一事無成的科學家應當還有很多吧，某種程度上來說，她算是一個曆經失敗但依然看到成功的幸運者。”
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