付巧妹：古DNA研究，讓那些過去曾經存在過的古人群重新浮出水麵
我們身上有哪些來自遠古的基因？古DNA如何破譯人類演化進程？不久前，中國科學院古脊椎動物與古人類研究所研究員、分子古生物學實驗室主任付巧妹在複旦科創先鋒論壇特別版“我們WOMEN：走在前線”活動中做了主題演講，著重介紹了我國古DNA研究的最新成果。以下為演講主要內容。
付巧妹 （資料圖片）
『古DNA研究的優勢與困難』
人類演化過程中有很多重要的科學之謎，比如“是什麽樣的遺傳造就了獨特的人”“地球上曾經有多少種族共存”等。傳統的形態學和遺傳學能幫助我們了解一些信息，但存在很多不足。而通過古DNA直接研究古代人群，具有非常獨特的優勢，為解開這些科學之謎帶來了更多可能性。
然而，古DNA研究也麵臨著很大困境。20世紀80年代就已經出現了古DNA研究，但直到2010年前後，通過古DNA研究人類演化進程才不斷有了成果。為什麽會這樣？主要原因在於本源的古DNA很難獲取。20世紀90年代，很多人嚐試從化石、琥珀甚至恐龍蛋中獲得DNA，後來卻發現都不是本源的DNA，而是來自汙染。
古DNA有什麽特征？相對於新鮮組織的DNA而言，古DNA是碎片化的，而且片段很短。即便是從埋藏的骨骼中獲得的DNA，可能大都不是來自骨骼本身，而是由於埋藏環境的原因，含有很多微生物，本源的DNA非常少。在發現化石的過程中，手的接觸也會帶來汙染。
對於新鮮組織而言，由於本源DNA含量很高，這些汙染影響不大；但是對於古DNA而言，這些汙染的影響非常大，有時甚至會錯把汙染當作古人類的DNA，這給研究人類演化造成了很大困難。
直到2010年前後，與第二代DNA測序技術相結合，再加上新開發的一係列古DNA技術，研究人類古DNA才成為可能。
這個領域的主要研究內容與兩個基本問題有關：第一，在共存時間裏，現已滅絕的古人類與現代人有沒有互動、如何互動；第二，現代人在不同時間階段是如何演變的。
針對這兩個問題，2021年，我們團隊受《科學（Science）》特刊之邀，寫了一篇關於人類演化史的綜述，回溯從40萬年前到現在人群的演變特點，係統梳理了近萬年來現代人群的遺傳史，包括非洲、歐亞大陸以及美洲人群的遷徙和變化，並提出對未來古DNA研究的展望。
『滅絕的古人類對我們有什麽影響』
很多人會問：現代人是不是指生活在現代的人？其實，現代人的範圍要大得多，隻要與現代生活的人沒有明顯的遺傳或體質差異的人都是現代人，現代人在20萬年前已經出現。
除了現代人以外，在這個漫長的時間裏還存在別的類型的人，他們在體質上、DNA上都跟我們不一樣，沒有留下直接的後代。但是，這些人並不見得完全滅絕了。比如，尼安德特人的基因在我們體內還留有1%—4%——在座的你我，隻要不是非洲人，都有尼安德特人的成分。
接下來，我以滅絕古人類——丹尼索瓦人為例，給大家介紹一下我們的研究。
第一次找到丹尼索瓦人是在阿爾泰山脈的丹尼索瓦洞穴中通過一個小手指骨的DNA發現的。這也是世界上第一次通過遺傳學找到未知的古人類。2010年獲得第一個丹尼索瓦人的基因組信息以後，一直到2020年，這一人群所有的DNA基因都來自這個洞穴。
我們目前僅僅了解丹尼索瓦人對現今大洋洲及東亞人群的影響，對於他們在亞洲尤其是東亞的分布情況非常不清楚。我們團隊希望在東亞找到丹尼索瓦人或者是其他類型古人的DNA，所以我們另辟蹊徑，嚐試從沉積物中獲取DNA。這相當於是從古人生存過的土裏，對每一個地層進行測試，通過一係列實驗室技術獲取古DNA。
怎麽獲取呢？我們的方法是，利用雜交原理，通過將242種動物的DNA與我們樣品中的DNA融合、雜交，起到一個富集作用，然後把剩下的DNA洗滌掉，最後對這些生物的DNA進行分析，探究它們屬於哪種DNA，其中是否可能存在人類的DNA。
近年來，我們對近20個遺址進行了研究，這些遺址涵蓋40萬年前到2萬年前之間的漫長時期。目前隻有一個遺址有了研究結果，那就是白石崖溶洞。它位於甘肅南部，海拔3200米，離丹尼索瓦洞穴非常遠，但我們就是在這裏找到了丹尼索瓦人的DNA。
這些古DNA主要存在於第七層沉積物，也就是約10萬年前以及6萬年前至4.5萬年前的地層中。這個時間可能並不那麽準確，但重要的一點是，我們看到，在不同區域中確實存在著丹尼索瓦人，而且在不同時間段都一直存在著。這些地層中隻有丹尼索瓦人，沒有現代人以及尼安德特人的成分。所以，這個在中國甘肅地區的人群與晚期丹尼索瓦洞穴人群直接相關。這個研究結果在2020年入選“國際人類起源研究十大新認知”之一。
我們還看到，丹尼索瓦人的DNA不僅在東亞、大洋洲人群裏有殘留，它對現代人中的不少人群也有貢獻和影響。比如，西藏人相對其他內陸人群而言更適應高原環境，那是因為他們有一個相關控製基因——EPAS1基因，而這個基因的很長片段與丹尼索瓦人有關。此外，在極地生活的因紐特人有非常強的脂肪代謝能力，他們產生的大多是棕色脂肪，能快速把脂肪轉換成能量，而這也可能與丹尼索瓦人的基因有關係。
所以說，滅絕的古人類雖然消失了，但他們仍在我們體內產生一定的影響，在某些人群中甚至具有很重要的作用，尤其是生理上的作用。
『東亞現代人的演變進程』
現代人的演化經曆了非常長的時間跨度。那麽，我們現在所說的南北方人群的遺傳差異是自古有之，還是在不斷演變過程中慢慢產生的？我們的研究或許能給大家帶來一些啟發。
2017年，我們團隊在北京房山獲得了第一例中國人類古基因組，這也是到目前為止最古老的一例東亞現代人基因組。我們研究的田園洞人是生活在距今4萬年前的古人類，因其化石發現地位於北京市房山區周口店田園林場內而得名。大家可能聽說過山頂洞人，田園洞人要比山頂洞人早1萬多年。
對田園洞人的研究意義很大，因為它給我們提供了一些很重要的信息。首先，在4萬年前就已經存在遺傳意義上的東亞人。這之所以重要，是因為在同一時間階段的歐洲和北亞，還有一些人群沒有分化成遺傳意義上的歐洲人或北亞人。
其次，它提供了現在生活的東亞人身上無法直接看到的線索。比如東亞古人類與美洲、歐洲某些人群之間的關聯。研究表明，在4萬年前，東亞人群是相對複雜的，歐亞史前人群具有不可忽視的多樣性。《科學》雜誌對此評價說，該基因組填補了東亞古人類研究的巨大空白。
但是，僅通過單獨的個體，我們很難知道東亞人適應性基因的演化過程，所以我們團隊近年來針對黑龍江流域3萬多年前到3000年前的人群進行了一係列研究。
我們首先發現，3萬年前在鬆花江生活的人群，雖然離田園洞人很遠，時間上也要晚幾千年，但他們與田園洞人有很強的關聯，是同一群人。而和他們生活在同一時間的蒙古人群，除了擁有田園洞人的遺傳成分外，還帶有北亞人群的影響。可以肯定的是，在3萬年前，也就是末次盛冰期之前，田園洞人對於整個東亞北部的影響非常大。
末次盛冰期是一個極度寒冷的階段，大致在2.7萬年前到1.9萬年前。1.9萬年前以後，人類生存的環境相對變得好一些。這時我們發現了一個有意思的現象——田園洞人特有的遺傳成分並未在1.9萬年前之後的人群中出現，這說明田園洞人以及相關人群很可能在末次盛冰期期間消失了。
研究顯示，1.9萬年前的人群已經出現古北方人的遺傳成分，說明當時南北方人群可能已經分化。此外，鬆花江人群從1.4萬年前到現在相對保持連續。
在我們開展研究之前，有一個重要的問題是：美洲人中的東亞成分源自哪裏？是來自中國黃河流域，還是東北或者其他地方？我們分析後發現，它的主要來源是黑龍江1.4萬年前以來的相關人群。這說明鬆花江人群對於北亞貝加爾湖、遠東人群都有影響。
我們還通過研究表型和基因型的聯係，了解到東亞人的一些特征。相對歐洲人而言，東亞人的毛發粗一點、硬一點，汗腺也不一樣，這主要與東亞特有的EDAR基因有關。古DNA研究能幫助我們了解，這些基因是什麽時候在東亞出現的。有些學者認為這是2萬年前以後，在末次盛冰期的尾聲時出現的。那時非常寒冷，出現了長期低紫外線的情況，因此出現了這樣的基因突變。另一些學者則認為，這些基因是在3萬年前以後出現的，因為當時的氣候非常溫暖、潮濕，人們需要通過出汗來調節體溫。而事實上，我們的古DNA研究發現，至少在1.9萬年前，也就是末次盛冰期快結束的時候，這種基因變異就出現了，它很可能與低紫外線環境選擇有關。
『古DNA研究帶來意想不到的結果』
對於近萬年來東亞南北方人群的特點，我們研究了近8年時間，到2020年發表了研究成果，並入選當年的“中國科學十大進展”。
顯然，現在的南北方人在生活習慣、遺傳特征上都有差異，我們想解答的問題是：在近萬年前，這些差異比現在更大還是更小？按照常規的理解，隨著時間的變化，積累的差異應該越來越多。但通過古DNA研究我們發現，如今南北方的差異遠低於過去。
之前提到，南北方人群的差異在1.9萬年前已經存在，北方以古北方人群為主，南方以古南方人群為主。但到了4000年前之後，大量北方人群對南方產生影響，使得古南方成分下降。這並不意味著北方人取代了南方人，而是說明南方人融合了越來越多北方人的基因。
通過研究我們發現，歐洲人和中國人的演化曆程很不一樣。歐洲在9000年前農業出現以來，一直受外來人群的影響。比如，距今9000年的外來農耕人群對現在歐洲人的影響達到40%。到距今4000多年的時候，歐洲人可能與歐亞草原人群也有聯係。但在中國，雖然南北方一直有交流，但並未受到大量外來人群的影響，主要影響來自內部，而且這種影響是連續的。我們還發現，生活在南北方的漢族人群一直在融合，體現出大熔爐的特點。
這個研究還讓我們無意中解決了一個很重要的問題——南島語族的起源問題。南島語族是目前唯一一個分布在島嶼上的語係，它包括1300多種語言，使用者主要生活在台灣島和太平洋島嶼上，中國南方內陸則沒有分布。一些學者認為台灣島是南島語族的起源地，另外一些學者認為南方內陸是它的起源地，但都沒有確鑿的證據。
我們研究了4000多年前、8000多年前甚至1萬多年前南方內陸的人群，發現他們與南島語族直接相關，尤其是4000多年前的南方內陸人群和3000多年前的南島語族島民是同一批人。
再舉一個直觀的例子。當我們把4000多年前、8000多年前以及1萬多年前在福建生活的人群，與在南方內陸生活的傣族人以及在台灣島生活的阿美人、泰雅人進行比較時發現，與傣族人之間的關係相比，古福建人群與阿美人有著更直接的關係。這是由於距今4000年之後，大量北方人群對南方人群產生了影響，使得古南方人的成分急劇下降。所以，現在的南方人具有更多北方成分，看起來和南島語族人差異很大。古DNA研究從根源上解決了這個問題。
還有一個很重要的現象，那就是東南亞的人群是不連續的，早期人群與晚期人群非常不同，而且早期人群在印度安達曼群島上有殘留，卻對本地人沒有影響。而我國東南沿海福建地區及周邊的人群都是相對連續的。東南亞和中國東南沿海是如此不一樣。那麽處於交匯位置上的廣西又是怎樣的呢？
對廣西人群的研究，我們進行了9年時間，取得了不少新的發現。首先，在廣西1.1萬年前的人群中，存在一個我們之前不知道的古老的東亞支係，即隆林人。之前的形態學研究認為，他們的顱骨形態呈現出滅絕古人類和早期現代人混合的特征，因此可能是兩者混合的後代。但是我們的研究發現，他們攜帶的尼安德特人或丹尼索瓦人的基因含量並不高於其他東亞現代人——隆林人實際上就是東亞的現代人。
而他們同時又是一個未知的古老東亞人群。這是什麽意思？前麵講到，1.9萬年前出現了古北方人群，而1.1萬年前時，隆林人在廣西生活，這是否意味著隆林人就是古南方人？通過分析，我們發現隆林人的支係早於南北方分離之前，也就是說，他們對現在的南方人和北方人都沒有影響。
距今1.1萬年前，廣西人與福建人、東南亞人很不一樣，有自己的特點。直到6000多年前，廣西人已經與東南沿海、東南亞人群發生了頻繁的基因交流，但這些特點仍然存在，說明以隆林人為代表的人群並不是偶然出現的。可是到了距今約1500年—500年，廣西地區的人群已經看不到隆林人的成分，而是具有東亞古南方人群和古北方人群的特點。這說明廣西特有的隆林人已經消失，該地區在距今6000年以後發生了人群的更替。這項研究在《細胞（Cell）》雜誌發表後，國際同行還專門寫了一則評述，點評了它的重要性。
總而言之，古DNA研究給我們提供了意想不到的結果，使我們發現了更多關於人類演化的未解之謎，也讓很多過去存在但現在看不到的人群重新浮出水麵。
最後我想說，科研最有魅力的地方就是探索未知。讓我們永遠保持好奇心，不給自己設限，不斷去思辨、去質疑，把想法變成行動，去解開更多的科學之謎。
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