瑞德西韋今起免費供武漢重症患者試用，吉利德CEO：治病第一，不想卷入專利糾紛
郭一璞 乾明 發自 凹非寺
量子位 報道 | 公眾號 QbitAI
關於藥的進展，一個接一個。
最新消息，被按諧音叫作“人民的希望”的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir），今日已經武漢金銀潭等一線醫院開啟臨床試驗。
首批新型冠狀病毒感染的肺炎重症患者開始接受用藥。
就在昨天，還有該藥物的報關單流出，稱第一批共2843盒，單價20美元（合140元）。
而且還因為武漢病毒所專利注冊風波，進一步被熱議。
但今天，瑞德西韋的製造商吉利德已進一步明確表態：研究藥物的提供，全免費。
所以在美國首例新冠肺炎治療中的“立竿見影”後，能否在武漢得到更多驗證？
眾所期待，但也需要對“人民的希望”有更充分了解。
在武漢開啟兩項臨床實驗：不僅僅用於重症
首先，這次臨床實驗的已具備合法性。
2月2日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）正式受理瑞德西韋的臨床試驗申請。根據新華社報道，已完成臨床試驗的注冊審批工作。
雖然首批用藥的是新冠肺炎重症患者，但並不僅僅隻限於重症患者。
據吉利德對外披露，在武漢進行的臨床實驗有兩項，一是研究評估瑞德西韋用於未表現出顯著臨床症狀患者的治療效果，也就是輕、重症患者。另一項則是評估其用於重症確診病患的療效。
臨床試驗牽頭方中日友好醫院方麵也進一步披露了細節：上述臨床試驗將一共入組患者761例，其中輕、中症患者308例，重症患者453例。
△中國工程院副院長王辰院士（右一）介紹項目情況。圖片來自新華社
截止2月5日披露的情況，目前藥品運輸、分組編盲等前期準備工作已完成，將采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法展開，首批重症患者在今天開始接受用藥。
至於效果將會如何？此前也有不明來源的截圖流傳，稱中日友好醫院第一例使用瑞德西韋的重症患者，17個小時就從ICU狀態恢複了96%的肺功能。
但這更像是一個“美好的傳言”。
不僅沒有任何官方來源，而且也有業內人士分析：17個小時恢複了96%的肺功能，不太可能。
目前，各方專家包括吉利德都保持非常謹慎的態度：在人體應用前仍需嚴謹的臨床試驗評價。
值得一提的是，來自中國科學院武漢病毒研究所等機構的中國學者，已經在細胞水平上驗證了瑞德西韋在2019新型冠狀病毒上有較好的活性。
2月4日，中科院武漢病毒研究所官方消息稱，在抑製2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）藥物篩選方麵取得重要進展，相關研究成果已經發表在了Cell Research（《細胞研究》）上。
他們披露稱，研究表明，在Vero E6細胞上，瑞得西韋（Remdesivir, GS-5734）對2019-nCoV的半數有效濃度EC50=0.77 uM（微摩爾每升），選擇指數SI大於129；說明這一藥物在細胞水平上能有效抑製2019-nCoV的感染。
藥物篩選方麵取得了新成果，對於抗疫來說是一件利好消息，但這一公告中的披露，再度將中科院武漢病毒研究所陷入爭議之中。
武漢病毒所申報瑞德西韋的用途專利引爭議
其在對外披露進展成果的文章中表示：
對在我國尚未上市，且具有知識產權壁壘的藥物瑞得西韋(Remdesivir)，我們依據國際慣例，從保護國家利益的角度出發，在1月21日申報了中國發明專利(抗2019新型冠狀病毒的用途)，並將通過PCT(專利合作協定)途徑進入全球主要國家。
如果國外相關企業有意向為我國疫情防控做出貢獻，我們雙方一致同意在國家需要的情況下，暫不要求實施專利所主張的權利。
這一消息傳出之後，立即在社交網絡上引起一片嘩然。不少人給出討伐之聲，稱中科院武漢病毒所此時搶注專利，有違道德。
不過也正是在爭議中，更多業內人士開始發表觀點，專利注冊的爭議，目前基本有了多方麵解讀：
大多數人給出的觀點稱，中科院武漢病毒所申報的是“用途專利”，是發現了一種新藥的用途，申報專利沒有問題，而且也算不上侵權。還有最直接的例子——“偉哥”萬艾可最初因心髒病治療而生，但後來在臨床中被發現有“偉哥”方向的重要用途。
所以武漢病毒所對瑞德西韋的專利注冊，算是注冊了在治療新冠肺炎病毒方麵的用途。
從利益的角度來看，如果專利獲批，的確能夠避免專利持有者攜專利肆意抬價。
但也有專家分析稱，專利獲批可能沒有那麽容易，所以具體是否獲批還需要另當別論。
據悉，從2011年以來，吉利德至少申請或被授予了100餘件與瑞德西韋相關的專利。其中就包括瑞得西韋的化合物結構與治療冠狀病毒的用途。
接受《環球時報》采訪的業內專家表示：“新型冠狀病毒也屬於冠狀病毒的範圍，作用機理相同，這件專利能夠獲得授權還有一定難度。”
對於此事，吉利德也有了回應。
在吉利德公司活動中，有人向其CEO Daniel O’Day提到了該問題，原文回答如下：
It’s a very relevant question. And obviously it just came out overnight, and like everything with regard to Remdesivir, ah, you know we are moving as quickly as we can. I think my message to you and everybody is that has no impact on what we are going to do with global health.
I just want to be tremendously clear here that our responsibility is the patients. And our responsibility is number one: pursue the right clinical programs to determine whether or not this medicine has impact with patients or not, and it’ll be driven by the science, by the clinical evidence.
And at the same time, ramping our production up, in the event that it does, we can get this medicine to as many patients around the globe as needed. Patent is not at the forefront of our minds.
I will say, ‘cause I checked with our patent colleagues, that as we would with any medicine at Gilead, we have patents on Remdesivir, not only for the compound, but also for all of its use including coronavirus in regions around the world.
But we will not get into a patent dispute, we will find a way to help patients, and of course, we will protect our intellectual property as a separate step of the process. But patients first.
其中要點如下：首先，患者第一，希望能夠推動更多的臨床項目確保真正對患者有幫助；其次，也希望推動量產，盡可能多地提供給全球患者。最後，公司的核心關注在於病人，不希望卷入專利糾紛。
原視頻如下：https://youtu.be/9uigICopVjk
在現場，吉利德公司CEO的這番表態贏得了熱烈掌聲。
用於埃博拉的藥物，在美國治療新冠肺炎有效
最後，再簡單介紹下瑞德西韋這個藥，從原理上認識它何以有“人民的希望”。
瑞德西韋，是一種核苷酸類似物前藥，能夠抑製依賴RNA的RNA合成酶（RdRp），由全球第一的抗病毒藥物研究公司吉利德科學公司（Gilead）研發，從開始研發到現在已經將近10年。
這款在研藥物原本是針對埃博拉病毒研發，但作用並沒有那麽明顯。在臨床試驗中，接受瑞德西韋治療的患者死亡率為53%，而未接受瑞德西韋治療的死亡率為67%。
雖然收效甚微，但臨床測試中也沒有出現什麽副作用，於是研究人員們又開始看它對其他病毒能起到什麽作用。
但在體外和動物模型中，瑞德西韋對SARS和MERS兩種冠狀病毒都有效，因而專家們判斷瑞德西韋對新冠病毒也是有效的。
所以即使尚未在美獲批，還在針對埃博拉病毒的三期臨床試驗中，但本著“同情用藥”原則，被美國醫生用於首例確診患者的治療中，沒想到竟有立竿見影的效果。
2020年1月31日權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）在線發表了一篇論文，介紹美國首例確診新型冠狀病毒病例的診療過程以及臨床表現。
在住院的第七天晚上，這名患者接受了瑞德西韋的靜脈輸注。第八天，這名患者的臨床症狀出現了立竿見影的改善。
醫療記錄中稱，他不再需要吸氧，氧飽和度也恢複到了94%-96%。除了幹咳和流鼻涕外，已沒有其他症狀。
再加上中科院武漢病毒所的體外細胞實驗作為支撐，瑞德西韋也被進一步寄予厚望。
但另一方麵，瑞德西韋尚未在全球任何地方獲得許可和批準，也需要更多針對新冠肺炎病毒的有效性數據。這就是為什麽還需要進一步展開臨床試驗。
據此前中日友好醫院披露的信息，臨床實驗預計4月27日結束。這也意味著雖然身負希望，但瑞德西韋臨床試驗有效還要2個月左右，而且從試驗完成到批複、生產和上市，也需要時間。
不過，在嚴峻的抗疫形式麵前，這一流程想必也會有所縮短。
在統一提供給媒體的回複中，吉利德科學中國公共事務部也進一步表示，正多措施加快生產瑞德西韋。
不僅拓展了外部製藥合作夥伴網絡，以加快原材料的采購，原料藥和藥品的生產；同時也開始在內部製造瑞德西韋，以作為外部生產網絡產能的補充。
2月4日下午，科技部生物中心副主任孫燕榮在國家衛生健康委的新聞發布會上對瑞德西韋進行回應時表示：“我們期待臨床試驗中能夠取得一個良好的療效，預計這一批藥物會在今天下午抵達國內。”
與此同時，網絡上也開始流傳一張有關瑞德西韋“進口藥品通關單”，其中顯示這批藥物從北京入關的，總共2843盒，每盒一支注射劑，其中有150毫克藥物。
進口的價格為56465美元，報關價20美元一盒，約合140元人民幣。
如果看報關價，價格確實算不上昂貴。祝願瑞德西韋經過臨床驗證，真的可以成為“人民的希望”吧。
抗疫藥物最新進展大盤點
除了被報以希望的瑞德西韋，還有幾種藥物也被視為新冠肺炎的潛在救星。
也是在瑞德西韋報關的2月4日，李蘭娟院士團隊宣布阿比朵爾和達蘆那韋兩種藥物能有效抑製冠狀病毒。
阿比朵爾（Arbidol），由前蘇聯藥物化學研究中心研製開發，主要適應症是A類、B類流感病毒引起的流行性感冒，同時對其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。
阿比朵爾可以通過抑製流感病毒脂膜與宿主細胞的融合而阻斷病毒的複製。同時能誘生幹擾素，對巨噬細胞的吞噬功能有顯著的活化作用，從而提高自身免疫力。
此前，有俄羅斯研究表明阿比朵爾可以治療SARS，新冠病毒和SARS則是類似的。而李蘭娟團隊則發現，阿比朵爾在10～30微摩爾濃度下，與藥物未處理的對照組比較，能有效抑製冠狀病毒達到60倍，並且顯著抑製病毒對細胞的病變效應。
不過，阿比朵爾也可能會引起藥物過敏。
李蘭娟團隊發現的另一種能抑製新冠病毒的藥是達蘆那韋(Darunavir)。
達蘆那韋本來是一種用於抗艾滋病的藥，它是一種HIV-1蛋白酶抑製劑，選擇性抑製病毒感染細胞中HIV編碼的Gag-Pol多蛋白的裂解，從而阻止成熟的感染性病毒顆粒的形成。
李蘭娟團隊的體外細胞實驗發現，達蘆那韋在300微摩爾濃度下，能顯著抑製病毒複製，與未用藥物處理組比較，抑製效率達280倍。
不過，達蘆那韋本身就可能產生腹瀉、惡心、腹痛、頭痛、皮疹和過敏等副作用。
這兩種藥物已經在浙江的新冠患者身上使用。
此外，在在衛健委的第五版新冠肺炎診療方案中，還有幾種可以使用的藥物。
一種是克力芝（Kaletra），還有幾個譯名叫洛匹那韋、利托那韋、快利佳，也就是之前北大第一醫院呼吸和危重症醫學科主任王廣發說的那種對他有效的抗艾滋病藥物，。
克力芝是一種HIV蛋白酶抑製劑，可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導致產生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。
還有一種是利巴韋林（Ribavirin），俗稱俗稱病毒唑，1970年由ICN製藥公司Joseph T. Witkowski合成，FDA批準這種藥物用來治療丙肝，人類呼吸道融合病毒和某些出血熱。
α-幹擾素霧化吸入也是診療方案中提到的一種方法，a幹擾素是機體免疫細胞產生的一種細胞因子，是機體受到病毒感染時，免疫細胞通過抗病毒應答反應而產生的一組結構類似、功能接近的低分子糖蛋白，有廣譜抗病毒作用和免疫調節作用。
最後，還是友情提示一下，不要隨便去買雙黃連。即便現在，國家的診療方案裏，中醫部分也沒有提到雙黃連。
