《三聯生活周刊》熱點：國產藥的質量為什麽上不去？

國產藥的質量為什麽上不去？

 

作者: 袁越 (三聯生活周刊 2014年第38期)
 

持續不斷的毒膠囊事件讓公眾對於國產藥的質量產生了懷疑，但其實毒膠囊隻是少數黑心企業的不法行為，國產藥的主要問題不在這裏。因為配方和生產工藝與外國製藥企業存在差距，一部分國產藥和進口藥存在明顯差別，導致藥品的有效成分無法被人體很好地吸收利用，這才是國產藥質量差的主要原因。

 

 

國產藥的質量真的差嗎？

 

國產藥的質量真的那麽差嗎？這就要看你問誰了。

 

“心血管方麵的藥，夏天可以吃國產的，冬天危險係數比較高，一定要吃進口藥（包括合資，下同）。”

 

“病情嚴重的時候吃進口藥，等到病情穩定了可以換成國產藥，便宜。”

 

“普通病人的醫保數額有限，隻能吃國產藥。幹部醫保數額則要高很多，所以我們院的幹部病房都用進口藥。”

 

以上是三位醫生的回答，他們很可能代表了大部分群眾對國產藥的態度。但是一位在中國製藥行業工作了20多年的資深人士則有不同看法：“絕大部分國產藥的質量還是不錯的，一些醫生和病人之所以認為進口藥比國產藥好，完全是心理因素在作怪。”這位不願透露姓名的行業資深人士對本刊記者說：“如果能夠像研發新藥那樣做一個雙盲對照臨床試驗，你會發現兩者的差距絕沒有坊間傳說的那麽大。”

 

本刊記者還采訪到了數位藥品檢驗機構的工作人員，他們認為大部分國產藥的質量應該還是不錯的，但有少數國產藥和進口藥相比存在差異，這些“害群之馬”導致醫生們在使用國產藥的時候難免會打個問號，從而讓老百姓對國產藥的整體質量產生了某種認知上的偏差。

 

到底哪種看法更準確呢？讓我們先來明確一下定義。中國市場上的藥大致可以分為中藥、化學藥和生物製劑這三大類，其中中藥的標準比較特殊，也幾乎不存在國產和進口的區別，不在本文討論的範疇之內。生物製劑的情況比較複雜，目前臨床應用的範圍有限，也不在本文的討論範圍內。化學藥可以按照給藥方式的不同進行分類，其中注射和口服是最常見的兩大類，一般老百姓所說的“藥”特指後者，它們占據了西藥市場最大的份額，本文要討論的就是這一類口服固體製劑（包括片劑和膠囊）。

 

根據國家食藥總局提供的統計數字，中國已有的藥品批準文號總數高達18.9萬個，其中化學藥品有12.2萬個，95%以上為仿製藥。也就是說，目前中國藥品市場上的國產藥絕大部分為仿製藥，因此本文標題可以轉化為一個等價的命題：中國仿製藥的質量為什麽上不去？

 

中國是製造業大國，中國人的模仿能力之強是全球公認的。中國人口眾多，藥品市場巨大，仿製藥的市場規模已經接近5000億元人民幣，同樣是全球公認的仿製藥大市場。但奇怪的是，中國仿製藥的質量卻在國際上飽受爭議，甚至落在了另一個仿製藥大國——印度的後麵。2009年出版的世界衛生組織（WHO）統計年鑒顯示，中國進入WHO采購目錄的品種數量為6個，印度則是194個，遠超中國。這一巨大差距背後雖然有一些其他因素，但根本原因就是中國大多數仿製藥的質量達不到WHO的要求。

 

2012年2月13日，國務院印發了《國家藥品安全“十二五”規劃》，明確提出“部分仿製藥質量與國際先進水平存在較大差距”。有了問題就要解決，於是《規劃》提出，對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前批準的仿製藥，分期分批與被仿製藥進行質量一致性評價，其中570種納入國家基本藥物目錄和臨床常用的化學藥在2015年前完成，這570種常用藥品涉及2400家企業，3.3萬個批準文號，九成以上的文號都是2007年以前批準的。

 

換句話說，中國人目前通過醫保購買到的大部分基本藥物都是沒有經過嚴格驗證的仿製藥。這種現象究竟是如何發生的？要想回答這個問題，必須從仿製藥的曆史說起。

 

 

仿製藥的前世今生

 

仿製藥是一種極為特殊的商品，原因就在於藥品有兩個獨一無二的屬性：第一，不同來源的同一種藥質量應該是一樣的，不能像汽油那樣分成不同的檔次，分別對應不同的價格，這在倫理上是說不過去的。第二，製藥業是一個高度管製的行業，藥品不能隨便上市銷售，進入醫保後也不能自由定價。因為這兩個獨特的屬性，早期的仿製藥行業定位模糊，立法缺失，一直發展不起來。直到1984年美國通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》（通常被稱作《Hatch-Waxman法案》），問題才得到了根本解決。

 

“這個法案是仿製藥發展史上的一個裏程碑，它在保護公眾利益和維持創新能力之間找到了一個平衡點，為藥品市場的健康發展奠定了基礎。”中國藥品審評中心（CDE）的一位不願透露姓名的前官員對本刊記者說，“如果不給創新者一定的市場獨占和壟斷，沒有高額的利潤回饋，就沒人去創新了，但如果保護過度，公眾利益得不到保護，也是不行的。”

 

具體說，為了鼓勵創新，絕大部分國家都會通過專利製度來保證創新者享有一個市場獨占期，通常為20年。但是藥品不能自由上市，必須先由美國食品與藥品監督管理局（FDA）審查，確定其安全有效後方可上市銷售，這一過程相當漫長，以至於一種新藥通過審查後其專利期往往剩不下幾年了，因此《Hatch-Waxman法案》延長了新藥的專利期（通常為5年），讓發明者能夠有足夠的時間收回成本。

 

這項政策極大地提升了歐美藥企的創新積極性，如今市場上大部分新藥都是由這些大型跨國企業研製出來的。但是，研發一種新藥的費用十分高昂，而且逐年上漲。如果再算上那些數量更加龐大的失敗案例的話，目前一種新藥的平均研發費用已經超過了10億美元。正因為如此，如今藥品的創新速度越來越慢，2013年美國FDA隻批準了27種新藥，這個速度是不能令人滿意的。

 

從另一方麵講，藥企的高額投資必須從市場上賺回來，這就是為什麽新藥的價格越來越高的原因。如果這種情況持續太久的話，一來傷害了公眾利益，二來也不利於鼓勵藥企繼續創新，因為它們可以靠一枚“重磅炸彈”（醫藥界給超級暢銷藥起的外號）而一勞永逸。於是《Hatch-Waxman法案》又對仿製藥行業施以援手，明確了仿製藥的定義，厘清了仿製者和被仿製者之間的責權利關係。從此全球仿製藥市場開始騰飛，並在短短30年裏從無到有，達到了目前每年將近1300億美元的市場規模。

 

這個法案對於仿製藥行業最大的貢獻就是回答了“如何衡量仿製藥和專利藥效果等同”這個核心問題。前文說了，藥品是不能分等級的，又是高度管製的，仿製藥必須能夠證明自己和專利藥一樣安全有效才會被允許上市。專利藥經過了嚴格臨床試驗的考驗，其安全性和有效性是沒問題的。但仿製藥如果也要重新做臨床試驗的話，那就太浪費了，而且也沒有必要。於是美國FDA在谘詢了各路專家的意見後，認為“生物等效性試驗”（Bioequivalence Study）可以作為衡量的指標，並將其寫入了《Hatch-Waxman法案》中。從此仿製藥生產廠家就不用再係統地開展I、Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗了，節省了一大筆費用。

 

“要想比較兩個藥片是否具有同樣效果，僅僅分析兩者的化學成分是不行的，還必須檢查兩者在人體血液中的動態行為才能知曉。”這位在醫藥領域摸爬滾打了很多年的前CDE官員對本刊記者解釋說，“如果兩種藥的有效成分完全一樣，在血液中的動態行為也非常相似，那麽我們就可以認為兩者是‘生物等效’的。仿製藥隻有通過了生物等效性試驗的考驗，才能作為專利藥的替代品而被允許上市銷售。中國的仿製藥之所以出了這麽多問題，根本原因就在於中國的藥品監管機構和醫生群體都沒有弄清楚仿製藥的概念，不明白仿製藥和所謂的原研藥到底是一種什麽樣的關係，還以為兩者的治療標準有差別。”

 

具體說，一種藥的有效成分一定要先進入到血液中，並且在血液中維持一定的濃度和時間才能發揮效果，藥學界稱其為“生物利用度”（Bioavailability）。靜脈注射藥物的生物利用度接近100%，因為其有效成分是直接被注射到血液中去的，幾乎沒有損失。但口服固體製劑就不同了，它先要在消化道中被釋放出來，然後溶解，再被相應部位吸收，才能進入到血液中，發揮療效。如果我們把人體血液中的藥物濃度作為縱軸，時間作為橫軸，畫一條藥時曲線，那麽隻有當兩者的峰值和形狀都相似時，才能證明兩個藥是生物等效的，這就是生物等效性試驗。

 

自《Hatch-Waxman法案》生效之日起，美國的仿製藥就必須通過生物等效性試驗後方可上市。正因為如此，美國醫生和藥劑師有百分之百的信心相信凡是在美國市場上銷售的仿製藥都和專利藥沒有區別，除非極少數特殊情況（比如某些治療窗狹窄的藥物），兩者完全可以相互替代。這種可替代性正是《Hatch-Waxman法案》的核心要素之一，滿足了這條要求後，藥費的支付方便可以放心大膽地鼓勵，甚至是要求藥劑師給病人調配仿製藥，以此來節省醫保經費，為病人減輕經濟負擔。正因為如此，歐美市場上的專利藥一旦過了專利期後要麽價格立刻直線下降，變得和仿製藥相差無幾，要麽銷量大幅度下降，有時甚至逼得專利藥廠不再繼續生產，整個部門被撤銷，相關人員轉向研究開發其他新藥。

 

醫藥界形象地將這一現象稱為“專利懸崖”。專利懸崖促進了仿製藥行業的大發展，2004年美國仿製藥處方量僅為總處方量的57%，2011年已經上升到了80%以上，仿製藥每年為美國消費者節省了80億～100億美元的藥費。在仿製藥廠的強大壓力下，專利藥廠不得不將心思放到開發新藥上來，研發費用占銷售額的百分比從1983年的14.7%增加到1995年的19.4%，同一時期的專利藥銷售額也從170億美元增加到570億美元，《Hatch-Waxman法案》實現了雙贏。

 

但是，這個“專利懸崖”卻一直沒有在中國出現，進口新藥在專利過期很久後仍然可以在中國市場上按原價格銷售。不但如此，進口藥還在藥品招標時可以享受單獨定價的所謂“超國民待遇”，導致國內進口藥的價格是國產仿製藥的好幾倍。事實上，中國醫藥界還為那些過了專利保護期的專利藥起了個新名字，叫作“原研藥”，以和國產仿製藥區分開來。國外是沒有這個說法的，他們隻有“專利藥”（有時也稱為品牌藥）和“仿製藥”（Generic Drug）這兩個名詞，兩者的差別是專利的不同，但質量是一樣的。

 

同樣，隻有中國等少數發展中國家會有“進口藥”和“國產藥”的說法，美國是不會按照藥品的來源進行分類的，凡是被FDA允許進入美國市場的藥，一定是安全有效的，而且有嚴格的臨床數據支持這一結論，患者可以放心使用，所以美國是不會出現所謂“超國民待遇”這樣的情況的。

 

“這事真不能怪發改委，因為部分國產藥的質量確實比進口藥差，而成本又比進口藥便宜好多，如果把兩者放在一起招標，大家拚價格，進口藥肯定招不上，所以才會有現在的‘一品雙規’政策。”一位熟悉中國藥品行業的資深人士對本刊記者說，“中國改革開放才30年，早年間中國嚴重缺乏新藥，製定這個政策是為了鼓勵外商把新藥進口到中國來，如果賺不到錢，人家就不進來了。”

 

按照他的說法，中國仿製藥質量之所以有問題，原因在於產業鏈上遊的前藥監局。

 

 

仿製藥為什麽做不好？

 

按照大多數人的看法，中國人也許缺乏創新精神，但模仿能力超強。那麽，為什麽一片小小的化學藥片居然就仿不好呢？

 

這裏麵有技術的原因，也有政治和經濟的原因。

 

先說技術。本文討論的小分子化學藥，其核心物質是那個被申請了專利的化學分子，專業名稱叫作“活性藥物成分”（Active Pharmaceutical Ingredient），製藥行業則更喜歡稱之為“原料藥”。改革開放前國內很難買到進口藥，但文獻還是能查得到的，於是一些中國製藥廠的技術人員便從文獻上印著的化學分子式著手，試著將其合成出來，中國的仿製藥時代就是這麽開始的。

 

從無到有地合成出一個複雜的化學分子當然不是一件容易的事情，但是中國有很多優秀的化學家，大家集體攻關，很快摸到了竅門，合成出了和原料藥相同的化學分子。這是製造仿製藥最基本的要求，否則就是假藥了。但是藥這個東西有特殊性，光是分子式相同還不行，晶型也必須合適，手性也得一致，更重要的是，合成過程中不能引入太多雜質，這一點中國仿製藥廠曾經做得不夠好，但由於國家有關部門對這個問題的高度重視，雜質問題在過去的幾年中基本上被解決了。

 

實驗室裏的問題都好辦，一出實驗室就不好說了。同樣的工藝流程在實驗室裏做沒問題，一進工廠擴大生產規模麻煩就來了，這就是為什麽世界各國都對製藥廠提出了很高的要求，專門為它們製定了“藥品生產質量管理規範”（以下簡稱GMP）的原因。中國衛生部在1988年頒布了新中國成立以來第一個GMP，後經若幹次修訂，於1998年出版了一個正式版本，大家都習慣性地稱之為“98版GMP”。那個年代的藥廠必須通過“98版GMP”的資質認證，否則是不可能開工的。

 

1998年還發生了一件大事，國家藥品監督管理局（以下簡稱“前藥監局”）成立了，這就是現在權力極大的“中華人民共和國國家食品藥品監督管理總局”（CFDA，以下簡稱“食藥總局”）的前身。前藥監局第一任局長是鄭筱萸，他上任後立即開始著手整治中國混亂的藥品市場，統一藥品規範，應該說取得了一定的成績。

 

2001年中國加入WTO，不能再強仿那些受專利保護的原研藥了，隻能做仿製藥。在鄭筱萸主持下，前藥監局於2002年出台了中國第一部《藥品注冊管理辦法》，從此中國的仿製藥行業開始騰飛。

 

“從2002年開始中國仿製藥行業進入了一個瘋狂的時期，大家都在拚命申報項目，盡可能多拿批文，這股風潮一直持續到2006年中期達到了頂峰，短短4年裏前藥監局批了太多的許可證。”上海市食品藥品檢驗所的副主任藥師謝沐風對本刊記者回憶說，“那時候的藥品申報有漏洞，很多人就在鑽這個漏洞，結果到2006年終於出事了。”

 

漏洞就出在這部《藥品注冊管理辦法》上。該法雖然要求口服固體製劑要做生物等效性試驗，但標準定得很低，比較的對象也不固定，申報與審批環節中又留下了太多人為操作的空間，使得造假變得極為容易和便捷，這就導致一大批本來不具備生產仿製藥能力和資質的企業輕易地拿到了許可證。據統計，中國現有的18.9萬餘張藥品上市許可證中的95%是在2007年以前發放的，分布在將近5000家藥廠手裏。如今全中國幾乎任何一家藥廠手裏都有十幾張甚至幾十張許可證，同種藥品有幾十家甚至上百家企業在生產，這些企業為了生存，在招標時進行惡性競爭，實在做不下去了就換一張許可證接著來。

 

問題是，仿製藥生物等效性的指導原則和實施細則早在上世紀90年代就已經確立了，並得到了全世界絕大部分國家藥監部門的認可。事實上，曾經擔任過美國FDA仿製藥司副司長的華裔科學家餘煊強博士甚至親自來中國和同行們進行過交流，介紹了美國仿製藥法規製定的先進經驗。在他看來，美國仿製藥市場準入的法規路徑是基於兩個假設而製定出來的：第一，生物等效性是藥品安全性和有效性的一個良好的替代指標；第二，假定在健康人群中取得的生物等效性研究數據對病人是等同的。全世界仿製藥的質量監控體係正是在這兩個假設的基礎上建立起來的。

 

前文提到，生物等效性試驗研究的是原料藥在人體血液中的行為過程。這項試驗通常是在專業的I期臨床研究病房中開展，而血藥濃度的檢測則是在生物分析實驗室中進行，二者均需遵循相關的專業指導原則。一般情況下，主持試驗的醫生會挑選18～24名左右的青壯年健康男性誌願者，讓他們在專業指導下服用參比藥，然後每隔一段時間抽血，檢測藥品的有效成分在血液中的濃度，畫出一條藥時曲線。等到藥物成分從誌願者體內全部清除出去後，再讓他們服用仿製藥，畫出第二條藥時曲線。如果兩條曲線的藥代動力學參數（主要是峰值和總麵積）的幾何均值比的90%置信區間落在80%至125%之間，就認為兩者是生物等效的，可以相互替代。

 

換個簡單通俗的說法：如果一種仿製藥的有效成分在誌願者血液中的表現與原研藥的差別在20%以內，就可以認為這種仿製藥是安全有效的，臨床上能夠替代原研藥。

 

影響藥品在血液中表現的原因除了原料藥本身的純度、濃度和晶型外，更重要的是輔料的質量和製劑的生產工藝。原料藥必須首先和輔料混合，並通過一係列工藝流程被壓製成固體片劑（或裝入膠囊），才能變為病人直接口服的藥片。這個過程也是製藥行業之所以被視為高技術產業核心所在的原因，因為藥品在流通過程中必須經得起物理擠壓和化學降解，進入人體後又必須適時地崩解和釋放，這裏的科技含量是很高的，差一點都不行。

 

具體說，當一片藥被吞進肚裏後，首先要在消化道內崩解，然後有效成分才能溶出，最後被胃腸道吸收。這個過程如果太慢，有效成分還沒完全溶出，藥片就被排出去了，藥效根本發揮不出來，與假藥沒有區別。但如果這個過程太快，對於某些藥品來說，也有可能導致有效成分的吸收速度太快，血清濃度的峰值過高，一方麵有可能帶來一定的副作用，另一方麵也有可能使得藥效不夠持久。

 

“製藥過程很像蒸饅頭，你可以買到和人家同樣牌子的麵粉，但如果酵母用得不對，水質出了問題，或者操作時有哪一步搞錯了，最後很可能蒸出一籠死麵疙瘩。所以說，評價饅頭的好壞，不僅要看麵粉質量好不好，更要用舌頭嚐味道。”謝沐風對本刊記者說，“同理，評價藥的好壞，不能光看有效成分是否用對了，還要看它能否被人體吸收，這就需要一套可靠而又高效的檢測手段。”

 

生物等效性試驗就是大家公認的檢測手段，但這個試驗需要誌願者，又貴又麻煩。有人提出可以在燒杯裏模擬藥品在人體內的行為，這就是體外溶出試驗。日本人在這方麵做得很深入，謝沐風去日本進修了半年，把這套方法學了回來，從此他便積極地在國內宣傳體外溶出試驗，是國內“溶出派”的代表人物。

 

簡單說，體外溶出試驗就是在37℃的容器中加介質攪拌，模仿人體消化道內的環境，然後測量一片藥在介質中的溶出曲線，與原研藥做對比。2002版的《藥品注冊管理辦法》雖然要求藥廠做體外溶出試驗，但隻要求做一條曲線、一個時間點就夠了。日本則要求至少4條曲線，通過改變溶劑的酸堿度和攪拌速度來模擬消化能力差別很大的患者體內的環境，以便讓仿製藥能夠滿足所有病人的需要。

 

“溶出曲線是仿製藥質量監控的核心技術，牽一發而動全身。如果溶出曲線做到位了，那麽仿製藥的生物等效性就有80%～90%的概率和原研藥一樣了。”謝沐風對本刊記者說，“生產製劑的藥廠要想讓4條溶出曲線都達標，就必須對製劑生產的各個要素，包括原料藥、輔料、設備、人員素質和工藝流程等等方麵都進行深入研究，才能保證每個批次的藥品質量都維持在一個較為恒定的標準曲線之上。”

 

北京協和醫院藥劑科主任梅丹曾經測量過國內14家企業生產的鹽酸二甲雙胍片的溶出曲線，發現差別巨大，有的品種在20分鍾時就幾乎全部溶解了，但有的品種在50分鍾後仍然隻溶解了不到30%，溶出曲線的性狀也千差萬別，有的平緩，有的陡直，說明這些藥片在人體內的行為非常不統一，這就是為什麽同一個品種的藥療效會有如此大差別的原因，有的像原研藥一樣好，有的則幾乎被原封不動地排出體外，等於啥也沒吃。

 

但是，有的藥廠即使做了4條溶出曲線，生產出來的仿製藥質量還是不過關，原因在於他們所使用的參比製劑不是原研藥，而是已上市的其他國產仿製藥。“造成這個現象的一個原因是，當年中國進口藥品非常困難，原研藥根本進不來，中國藥企沒辦法，隻能拿仿製藥當參比製劑。”一位不願透露姓名的醫藥行業資深人士對本刊記者說，“另一個原因則是民族主義在作怪，一些前藥監局官員不願意把外國企業的專利藥當成黃金標準，寧可自己憑感覺製定所謂的‘國家標準’，強調‘中國特色’。豈知人家的專利藥是經過臨床試驗檢驗後證明有效的，這是個純粹的科學問題，和民族主義沒有關係。”

 

目前絕大部分發達國家的藥監部門都要求生物等效性試驗中的參比藥必須使用原廠的品牌藥，比如美國FDA將法定參照藥列成目錄，出版了一本橙皮書，裏麵幾乎全都是專利藥，除非極特殊的情況，製藥廠必須從橙皮書中選擇參比製劑，這就保證了評價標準的一致性。但中國2002版《藥品注冊管理辦法》中對於誰可以作為參比藥這個關鍵問題在邏輯上和科學上的要求都不明確，於是國產仿製藥即使做了生物等效性試驗，作為對照的也大都是另一種國產仿製藥。事實上，《中國藥品管理法》對仿製藥的定義就是仿製已有國家標準的藥品，國產仿製藥仿的是一種國家標準，而不是一種具體的藥，其結果就是每一次比較帶來的20%誤差被逐漸放大了，後麵生產的仿製藥雖然符合國家藥典標準，但實際上已經和被仿的專利藥相差甚遠。兩者有效成分雖然一樣，但在人體內的代謝過程完全不同，療效也就不能保證了。

 

國外大藥廠的專利藥在開發過程中都經過了嚴格測試，保證對於絕大部分人群有效。但在申報專利的時候往往隻列出了有效成分的分子式，配方和工藝的細節則是保密的。中國藥廠按照文獻上的記載合成出原料藥，以為大功告成了，沒想到這隻是萬裏長征的第一步而已。除原料藥本身外，專利藥真正有價值的地方是製劑的配方和工藝，這也是考驗仿製藥廠技術能力的重要指標。有實力的仿製藥廠能夠從產品出發，通過逆向工程逐步倒推回去，最終生產出高質量的仿製藥。缺乏實力的製藥廠要麽弄虛作假，生產劣質的仿製藥，要麽隻能生產原料藥，成為前者的原材料供應商。迄今為止中國依然還隻是一個原料藥的生產大國，不是仿製藥的生產大國，印度在這方麵要比中國強很多，中國實際上已經變成了印度製藥企業的原料供應商。

 

“原料藥屬於化工產品，不屬於醫藥產品，其價值在藥品中所占的比例是很低的。中國生產的原料藥被以極低的價格賣給了歐美和印度的製藥廠，人家以此為原料，生產出來的藥品再以極高的價格賣給全世界，這就是世界仿製藥市場的現狀。”一位熟悉國際藥品市場的資深人士對本刊記者說，“另外，原料藥生產過程的汙染問題很難解決，中國這麽做相當於把環境汙染留在了國內，把利潤讓給了國外。”

 

2005年鄭筱萸因受賄罪入獄，最終被槍斃，瘋狂了4年的中國仿製藥行業終於安靜了下來。食藥總局意識到了先前所犯的錯誤，開始了艱難的改革。改革的第一步就是大大減緩了仿製藥的審批速度，這一條甚至被當成了衡量政績的指標。據一位熟悉情況的資深人士透露，目前在食藥總局排隊的仿製藥申請已經超過了1萬份，不少藥企怨聲載道。這還隻是手續齊全挑不出毛病的申請，因為各種原因被退回的申請總數就更多了。

 

“這種狀況對於中國製藥業的發展帶來了很多負麵影響。”這位資深人士說，“1萬個仿製藥中有相當一部分已經完成了臨床研究，如果按照平均每個藥的研究費用為100萬元計，這就相當於浪費了100億元的科研投入。除此之外，如此不正常的積壓給權力尋租提供了很大的空間，延長了國內市場先進入者的獨占權和壟斷權，相當於變相提高了藥價。”

 

食藥總局所做的第二件事就是在2007年出版了新版《藥品注冊管理辦法》，進一步強調固體口服製劑一定要做生物等效性試驗，並在試驗方法上和國際接軌。但是，新的注冊辦法仍然沒有從法律上、邏輯上明確必須和誰做參比，一些業內人士對此表達了不滿。

 

食藥總局所做的第三件事就是於2010年出版了新的《藥品生產質量管理規範》，這個被稱為“新版GMP”的指導性文件在很多方麵都做了大幅度改進，大大提高了製藥廠的資質認證難度。本刊記者采訪的大部分業內人士都認為，經過這一輪改革後，中國仿製藥的監管體係終於開始和國際標準接軌了，2007年以後拿到許可證的仿製藥質量應該是有保障的。

 

問題在於，2007年以前批準生產的仿製藥怎麽辦呢？它們仍然是中國藥品市場的主力，普通老百姓平時吃到的大都是這類老藥，急需重新評價。但這項工程涉及的利益群體太多，改革遇到了來自政治和經濟方麵的雙重阻力。

 

 

曆史的補課

 

2013年2月16日，中國食藥總局發布了《關於開展仿製藥質量一致性評價工作的通知》，決定對2007年新版《藥品注冊管理辦法》實施前批準的仿製藥來一次徹底清查，不合格的將不予再注冊，甚至注銷其藥品批準證明文件。

 

“這是一次曆史的補課，其結果將直接影響到普通中國老百姓的醫療健康水平。”中國外商投資企業協會藥品研製和開發行業委員會（RDPAC）專門負責仿製藥項目的市場準入總監朱波對本刊記者說，“開展仿製藥質量再評價是國際通行的做法，美國在1971年啟動生物等效性評價，曆時10年，淘汰了6000多種藥品。英國在1975年啟動了類似的項目，對3.6萬種藥品進行重新評估。日本在1997年啟動了‘藥品品質再評價工程’，至今完成了約730個品種。”

 

截至2014年8月份，這項工作尚處於摸索方法的階段。中國食藥總局公布了這一階段要做的75個藥品的目錄，目前已經完成了5個藥品的方法論證，計劃到2015年底前完成剩餘70個藥品的評估方法論證，為今後全麵開展仿製藥質量一致性評價打下基礎。

 

對於這項宏大計劃的現狀，多位采訪對象都認為進展太過遲緩，主要原因就在於主持工作的官員們對於很多理論上的問題都沒有搞清楚，缺乏頂層設計，並在一些關鍵的技術細節上存在明顯分歧。

 

比如，中國食藥總局把GMP看得很重，要求製藥廠必須嚴格遵守新版GMP的所有規定。但一位國內仿製藥廠的負責人對本刊記者說，國內的原輔料質量很不穩定，每個批次都不相同，他們藥廠經常要對生產程序進行微調，才能生產出同樣質量的終產品。新版GMP要求所有生產程序保持一致，不能有任何改變，不符合實際情況。他建議有條件的藥廠可以學習美國FDA提倡的“質量源於設計”（QbD）這一先進理念，即在研發的初始階段就對可能影響產品特性的因素進行全麵綜合的分析，這樣才能保證獲得優質產品。

 

再比如，目前已經完成論證的5種藥品過於看重體外溶出試驗，試圖用這個方法對這5種藥進行重新評估，而不是生物等效性試驗。一位醫藥行業的資深人士對此很有意見，他認為，生物等效性試驗才是國際公認的黃金標準，體外溶出試驗隻能用於粗篩和質量控製，不能作為決定其是否能上市的最終標準。

 

“人體是很複雜的係統，體外溶出隻能部分地模擬人體內的情況，無法全麵地反映出真實結果。”朱波對本刊記者解釋說，“日本人普遍不願意做臨床試驗，誌願者不好找，所以日本比歐美更看重體外溶出試驗，但即使如此，人家也是先做完生物等效性試驗，然後再用體外溶出作為生產過程中的質量控製手段。我們過去批的那些藥根本就沒做過生物等效性試驗，與日本的情況很不一樣。”

 

朱波解釋說，藥學領域按照溶解度和滲透性的不同把化學藥分成了4類，國際藥劑師聯盟公認，隻有高溶高滲的41種藥可以考慮不做生物等效性試驗，其餘藥品都不能豁免這一步。

 

那麽，即使要求做生物等效性試驗，是否一定就能有好的結果呢？答案是未必，因為國內的監管體製不完善，造假情況相當普遍。“造假的方法很多，最常見的有兩種，一種是直接從國外買原研藥，冒充仿製藥送檢；另一種是在血樣上造假，把一個血樣當作兩個樣本。”一位不願意透露姓名的業內專家對本刊記者說，“有一家研究機構一年承接了100多個生物等效性試驗，結果全部項目均經一次試驗就合格，簡直是個笑話。”

 

“仿製藥的研發是一件技術含量很高的事情，國外藥廠往往要做好幾次生物等效性試驗才能找到合適的方法。”上海徐匯區中心醫院的主任藥師餘琛對本刊記者說，“有時即使做好幾次都通不過，最終隻好放棄這個項目，這樣的案例屢見不鮮。”

 

這家醫院是目前國內唯一一家通過WHO生物等效性項目認可的I期臨床試驗機構，通常情況下這個40多人的團隊每年隻能承接十幾個項目，平均每個項目大約需要100多萬元人民幣，所以找這家醫院來做I期臨床試驗的都是一些大藥廠，尤其是準備出口國外的藥。

 

“中國監管機構管的不是地方，經常是該管的不管，不該管的非要管。”一位行業專家對本刊記者說，“比如國外仿製藥做臨床是不需要FDA批準的，這是企業自己的事情，中國則每做一次都要去藥監局批一次，特別麻煩。可是，美國FDA在生物等效性研究項目現場檢查時會將研究藥品留樣，並帶回去統一保存，以後出了事可以查證。中國藥監局卻自己不留樣本，讓企業自己留，這就給造假提供了機會。與此同時，目前我國I期臨床試驗機構準入標準的失缺也是一個亟待盡快解決的大問題。”

 

另外，中國海關對於做仿製藥研究用的原研藥的進口管得很嚴，附加了諸多限製，導致很多藥企即使想拿原研藥做參比製劑都不行。其實這些藥都是經過多年使用後被證明安全的，海關完全沒有必要增加一道審批手續。

 

“中國的官員都喜歡‘批’，不喜歡‘管’。前者體現權力的價值，後者費勁不討好。”一位不願透露姓名的行業內人士對本刊記者說，“這就導致很多中國藥企被逼良為娼，能省就省，能偷懶就偷懶，這樣下去國產藥質量能好的了嗎？”

 

中國藥廠抱怨最多的事情就是中國的藥品招標製度。發改委推出這個製度實在是不得已而為之，一來作為產業鏈上遊的國家藥監局批準的文號太多了，發改委無法直接指定某家企業專門生產某種產品，二來醫保的經費開支太過龐大，按照法律規定必須履行招標製度。但是在具體實施過程中，由於同一種藥往往有幾十家，甚至上百家藥廠同時在做，競爭太過慘烈，導致一些藥的價格甚至低於正常生產的成本，如果不偷工減料根本賺不到錢。

 

“有一種退燒藥叫安乃近，單片均價不足一毛錢，卻吸引了100餘家藥廠參與角逐，這就是中國製藥行業的現狀。”一位不願透露姓名的資深人士對本刊記者說，“這種情況下老百姓還在要求降低藥價，他們沒有意識到，這是以犧牲藥品質量為代價的。”

 

本刊記者采訪到的幾乎所有業內人士都認為，中國目前的藥價並不高。老百姓之所以覺得高，是因為中國特有的“以藥養醫”製度造成的，如果不改變這個製度，國產藥的質量很難提高。

 

中國製藥行業的另一個突出問題就是製藥廠數量實在是太多了，中國藥監係統本來人手就不夠，管理起來更加困難。一位行業內人士告訴本刊記者，中國人口總數雖多，但具體到每一種藥，需求量並不是那麽多，隻需幾家正規藥廠滿負荷開工，就能滿足國內大部分用藥需求。中國目前這5000家藥廠大部分存在產能不足的情況，大批生產線開工不足，浪費嚴重。

 

國外是通過市場機製來解決這個問題的。比如日本給予首先仿製成功的藥企一定的價格優惠，二仿則享受的優惠要差一些，以此類推，往往到了四仿五仿利潤就低到幾乎賺不到錢，也就沒人願意仿了。中國看似是一個統一的國家，但藥品市場被分割成了很多區域，地方保護主義嚴重，小藥廠也能在保護傘下生存，這就是為什麽中國會出現一種原研藥有上百家爭著去仿的怪現象。

 

曾經有不少人建議國家修改目前的招標政策，按照不同質量標準拉開仿製藥的檔次。比如有人建議把仿製藥分成三個檔次，專利藥是第一檔，所有通過了生物等效性試驗等高標準考驗的仿製藥為第二檔，隻通過了普通GMP認證的為第三檔。問題在於，這種分類方式雖然符合中國的現狀，卻不符合醫學倫理的要求和社會公平正義的基本準則，不太容易向老百姓解釋，實施起來會遇到很大阻力。

 

正在進行中的仿製藥質量一致性評價工作遇到了類似問題。這項工作的最終目標就是希望能淘汰一批不符合條件、缺乏資質的製藥廠，但這類藥廠大都是地方利稅大戶，養活了很多人，受到了地方保護主義的庇護，要想關掉它們是很困難的。但是，如果不關掉一批藥廠的話，製藥行業多年積累的一些深層次矛盾將永遠得不到解決，國產藥的質量永遠上不去。

 

 

結語

 

中國製藥業的製度設計存在明顯缺陷，這個行業和中國的很多其他行業一樣，政府、企業和老百姓這三者之間的關係沒有理順，政府管理不夠科學，企業市場化程度低，老百姓的很多要求不盡合理。這裏麵的道理很多人都懂，但誰也沒有勇氣動第一刀，因為這關係到很多人的切身利益。

 

上世紀80年代初的中國台灣地區曾經遇到過這個問題，但當時的台灣“藥監局”領導人黃文鴻頂住了來自地方勢力的巨大壓力，在短短幾年內把台灣的製藥廠從550家迅速砍到163家，大幅度提高了台灣仿製藥的質量。

 

中國大陸的情況遠比當年的台灣複雜，改革阻力肯定要多得多。但藥是一個關係到廣大民眾身體健康的特殊商品，占用國家財政支出的份額也極高，未來的市場潛力巨大。我們能否從這個關鍵行業開始，大膽改革，為其他行業的改革樹立一個標杆？