微信：製藥救子：一位父親的冒險

https://mp.weixin.qq.com/s/ct9IpIvDMDchAuwbsnl-SA Original 小笨王珊 三聯生活周刊 2021-10-28 22:50 Posted on 北京 *本文為「三聯生活周刊」原創內容 罕見病就像一種極少有人遭遇的厄運。如何麵對這種厄運，徐偉給出了一個極端的答案。對大多數普通人來說，他的故事裏有一種千裏獨行、提燈照夜的孤勇，激勵人心，但在專業人士眼裏，這位父親的冒險裏有相當魯莽的成分，可能將自己乃至整個家庭帶入一個新的困境。 主筆｜王珊 編輯｜陳曉 組氨酸銅 很難將眼前的徐灝洋跟他兩歲四個月的年紀聯係起來。兩歲多是一個孩子萌發自我意識和自主探索世界的開始，他們想要按照自己的想法和主見去探索這個世界，身體裏似乎永遠有一塊電量充足的電池，暴躁、倔強、好動。可徐灝洋大部分時間都是躺在床上的。他的身體沒有力氣，四肢軟弱無力，隻有手和腳趾能相對靈活地活動。就連晚上睡覺，也需要母親李萍兩個多小時起來給他翻一次身。他的脖子也是軟的，如果沒有人給他用手托著，他的腦袋永遠隻能後仰著。躺在床上的他，打量到的世界隻有轉動眼珠所及的區域。 徐灝洋出生於2019年6月，李萍在他6個月大時意識到孩子可能出問題了。一般來講，幼兒在3個月就會翻身，可半歲的徐灝洋遲遲沒有動靜。李萍當時將原因歸結為孩子胖和冬天冷兩個因素，徐灝洋那會兒已經有18斤重。她想著也許春天到了，一切就都好了，沒想到孩子的活動能力越來越差，9個月時被確診為Menkes病。 Image 爺爺奶奶在照顧徐灝洋，他發燒了，很不舒服（黃宇 攝） 這是一種因為銅缺乏而導致的疾病。一般來講，人體所需的銅依賴於腸道從食物中吸收，然後經過一種被稱為銅轉運蛋白的物質輸送到血液中在人體內分配。在Menkes病中，這個過程被打亂了。由於患者體內ATP7A基因的突變，銅轉運蛋白不能很好地發揮運輸功能，大腦、心髒、肝髒等器官以及其他組織就會出現銅缺乏，人體會因為缺乏能量而停止工作、退化。許多患病的孩子出生時還正常，但會在2～4個月開始出現嚴重的神經係統退化表現，通常在3歲之前死亡。這是一種極其罕見的疾病，多因為遺傳或者基因突變引起，在新生兒中的發病率約為10萬分之一甚至更低，現有產前診斷的各種手段很難將其篩查出來。目前關於這種疾病，沒有上市藥物和成熟的治療手段可以供患者使用。 在加入患者群以後，李萍才真正了解“罕見病”的意思。他們所在的群，聚集了來自全國各地的Menkes病患者父母，共有41人。其中，徐灝洋是雲南發現的首例患者。長期關注罕見病的北京大學醫學遺傳學係副主任黃昱在接受媒體采訪時說，Menkes病患者幾乎是他接觸過的罕見病患者中人數最少的，他曾一度認為這種病的患者數量在全國隻有個位數。黃昱上一次接觸該病患者還是在七八年前，對方大概五六歲，很瘦，癱在父親的懷裏，眼珠幾乎都不會動，像一個植物人。 如果沒有奇跡出現——比如有效的藥物或者治療方法從天而降——和大多數Menkes患兒一樣，徐灝洋的生命很有可能停留在3歲以前。但不同的是，從一年前開始，徐灝洋一直在服用父親自製的藥物組氨酸銅。從1962年Menkes病被發現以來，科學家和研究者們一直致力於銅補充劑對Menkes病治療效果的研究，組氨酸銅是目前看起來最有潛力的一種。 全美兒童協會阿比蓋爾·瓦克斯納研究所的斯蒂芬·卡勒（Stephen G. Kaler）教授多年來致力於組氨酸銅的臨床研究。他在實驗中發現，雖然組氨酸銅不能治愈Menkes病，但在早期接受治療的患兒比晚期接受的患兒有更好的存活率。在研究的早期階段，有12名出生不到一個月的患兒在接受用藥3年後，中位生存期達到了4.6年。其中，有一名叫布萊恩的患者在出生後幾天開始進行銅注射實驗，如今已經25歲。他能夠走路、上學，智力也沒有問題。因此，2018年，FDA（美國食品藥品監督管理局）剛剛授予組氨酸銅治療Menkes病的快速通道地位，這意味著在提交新藥申請，組氨酸銅會獲得FDA的優先審查。 Image 徐偉一家人帶著兒子去兒童醫院，孩子已經發燒好幾天了。（黃宇 攝） 但組氨酸銅並不是一種成熟的藥物。從合成化學物的角度來說，做出組氨酸銅並不難，分子式和結構式都能從專業的論文中查得，依照這些不難做出相應的化學品。但對於一個真正的藥物來說，如何保證化合物的穩定性和安全性，盡可能減少毒副作用才是臨床研究中最重要的問題。組氨酸銅還沒有確證達到可以安全上市的藥物標準。前述服用它效果最好的布萊恩，身體一直有狀況出現，先是做了雙膝矯正手術，2010年夏初，又被診斷出患有直立性低血壓，這導致他無法長時間站立，還有偏頭痛等。這些身體症狀是否與組氨酸銅有關還待研究。 從2008年開始，卡勒的研究一直關注組氨酸銅的安全劑量以及可能的副作用。他和團隊已經完成組氨酸銅一期和二期的臨床研究，2017年進入第三期。這一次，他們的計劃是通過收集未接受銅補充劑治療的Menkes病患者數據，進行回顧性自然曆史研究，將獲得的數據作為曆史對照，以判斷組氨酸銅的安全性和可靠性。 但徐灝洋已經服用組氨酸銅一年了。藥物在他身體裏產生了什麽影響，還很難評估。他沒有死亡，但也很難說變得更好。現在李萍總是會將眼前的孩子跟沒有生病時的視頻作對比。視頻裏半歲前的徐灝洋能吃能睡，喜歡笑。可如今體重不到8公斤，身體幹瘦幹瘦的。身高有所增長，身體能力卻在倒退。“他之前特別喜歡吃手，現在把手放在嘴裏，他都不知道吃了。”徐灝洋的奶奶邊說邊將孩子的手拿起來放到他的嘴裏，沒有一點反應。 以前，每當父親徐偉對著他打個響指，或者將握著的手在他麵前打開，哪怕是正在放聲哭泣，他都會立刻停止，出神地看著父親的手，像被施了魔法。可如今魔法失效了。徐偉打了一個又一個響指，將手在兒子眼前握起又展開，徐灝洋的哭聲依然沒停止。他已經發燒四五天了，還引發了肺炎，喘氣聲很急，像一個人在急促地來回拉扯一個老舊的風箱，哭聲就夾雜在這種拉扯中，細弱地撞著在場人的神經。哭是他唯一能表達自己情緒的方式——除了時刻控製他身體的疾病，這幾天家裏還進進出出很多陌生人，他有些受驚擾。 製藥者 家裏的陌生人都是來找父親徐偉的，他們中多數是媒體記者。今年國慶節期間，徐偉自製罕見病藥物救孩子的事情，在互聯網上迅速傳播，並衝上微博話題熱搜榜第一位。人們驚訝於這個故事中包含的勇氣、奇跡，還有矛盾。一個隻有高中學曆的父親，卻挑戰了需要相當專業性的製藥行當。他是如何在晦澀難懂的醫藥機理中找到製藥的方法，又是如何將藥物生產出來的？ 穿著灰黑色運動服的徐偉側坐在家裏的沙發上，看起來頗為老成。他出生於1991年，近視700多度，戴著一副黑框的眼鏡，兩個鏡片之間還連著一個厚重的金屬架子。他的裝扮讓他看起來頗像一個不修邊幅的研究者。尤其當他穿上做實驗用的白大褂時，讓人不由自主聯想起電影裏古怪刻板的生物實驗室研究員。采訪的當天，徐偉的手機響個不停，有基因公司的，有賣醫療器械的，也有媒體的訪談邀約。有時候他不得不將手機開到免提接電話，同時還要一邊回複微信。 見過好幾批記者後，徐偉現在很少去詳細闡述自己製藥的細節，包括他是如何看懂英文專業論文、如何將化學品合成藥物，並確保製作過程中的無菌性，即使這都是他曾經麵臨的最為具體的困難。如今，他更願意用一種輕鬆隨意的口吻來講述這個事情，就像做了一個簡單的化學實驗。相比於他正在著手進行的Menkes病基因治療研究，自配藥物似乎簡單得不值一提。“組氨酸銅製作過程很簡單，現在來個小學生，我都能教會他。”徐偉對本刊記者說。 Image 徐偉在自家露台上搭建的實驗室（黃宇 攝） 他一開始是從病友群裏知道這種藥物的。雖然沒有正規的組氨酸銅藥物上市，但在前期的研究數據背景下，台灣一家醫院以醫院製劑的形式推出了組氨酸銅給病人使用，也提供給外地患者，但無法郵寄，需要去醫院自取。病友群的家長們結成聯盟，每過一段時間派出代表去醫院取藥。可2020年新冠肺炎疫情開始後，獲取藥物的渠道沒有了。李萍告訴本刊記者，有一個家長給了他們20毫升藥物，按照每天0.5毫升的使用劑量，隻夠用一個月多點。然後，孩子將麵臨無藥可用的現實問題。 徐偉最早的想法是找一家藥企去做組氨酸銅。沒有任何醫學常識的他急切地四處詢問：“用20萬一個月能不能做出來？”接觸的所有企業都拒絕了他。藥物研發貴、時間長，所需要的成本完全超出業外人的想象。罕見病患者人群少，所構成的市場完全無法抵消製藥成本，因此企業沒有天然動力進入罕見病藥物的研發。在美國，罕見病患者的權利由政府給予保障，藥物的研究有專門的立法支持。根據美國的《孤兒藥法案》，藥品一旦上市，即可以獲得7年市場獨占權，同時會獲得包括研發經費在內的政府支持，還會免除新藥申請費、藥物營銷申請費等等。但在中國，目前尚沒有針對罕見病的支持性政策出台。 尋找藥企製藥失敗後，徐偉決定自己來做這件事。誰都能看出，這是一次極大的冒險，要投入的不僅是整個家庭的資金、時間，還有兒子原本就脆弱的生命——他相當於一個羸弱的實驗品。誰也不知道，一個在原理上證明有效的化學物，在與人體結合時，會產生多少細微複雜的反應，而這些反應又會給他弱小的身體帶來什麽影響。但徐偉決意麵對現實和倫理的雙重困境。 Image 徐偉在給孩子喂藥（黃宇 攝） 他跟妻子講過自己初中遭遇的一場車禍。那是在2000年左右，他的父母從水電企業下崗後，在雲南和廣州之間跑運輸，徐偉多數時間和爺爺奶奶一起生活。有一年假期，他跟父母一起去送貨，為躲避後麵一輛加速超車的車輛，母親孫敏急打方向盤導致翻車了。父母都沒事，就徐偉被壓在車下，身體多處骨折，肌肉損傷很嚴重，臥床休息一年多才恢複。 徐偉說，這一年多裏，他生活在巨大的恐慌中，醫生說可能會留下後遺症，他擔心自己從此不能正常走路了。可那時父母忙於生意，並沒有給他很多關注，他覺得自己被放棄了，很孤獨，找不到人傾訴，也不知道如何傾訴，變得自卑而內向，很快就輟學離開了學校。“當時感覺所有的人都認為你是一個廢人，以後不會有什麽出息。”徐偉說，他不希望自己的兒子有這樣的感受。雖然他現在才兩歲多，但“如果他有靈魂，可以感受，他至少會認為，至少會覺得，這世界上有一個人永遠都不會放棄他”。 製藥 在成為一個“製藥者”前，徐偉是一個不算成功的生意人。高中輟學時，徐偉不到17歲。起初跟著父母一道在雲南和廣州之間跑車，後來父母讓他負責兩輛貨車，但他覺得這不是一個有前景的職業，沒做多久就放棄了。接著又開過米線店、早點店，因為運營不善，都幾個月就倒閉了。 2014年，他在電視上了解到國外有一款產品叫軌道插座，在牆上鋪設一條帶電的線路，上麵安插電源適配器，可以同時接入多個電器。當時，這個產品的廠家剛授權了中國的經銷商，賣價很貴——一米軌道就要3000多元，一個適配器接近400元。徐偉看好這款插座，立刻聯係了中國的經銷商，租下門麵，出售軌道插座。此時，距離他了解這個產品才過去一周時間。母親孫敏賣掉一套房子，給了徐偉25萬元作為啟動資金。但由於售價太貴，軌道插座的線下門店生意不好，後來轉做淘寶，也沒有太大起色。 2019年，徐偉又提出開小龍蝦店。他去跟廚師學了手藝，做了滿滿一桌小龍蝦讓家人品嚐，但這個店麵也沒有持續多久，徐偉將這次失敗的原因歸結為“門店位置沒選好”。幾次創業都算不上成功，徐偉沒有正式工作，收入不穩定；沒有買房，一直跟父母住在一起，日常的生活還多少要靠父母的幫襯。但他在挫敗中似乎一直保持著不甘和有些莽撞的勇氣。李萍記得當孩子診斷出Menkes病，並被醫生告知“沒有辦法”之後，回到家裏徐偉一直在念叨一句話：“我就不信了，老天能把我逼上絕路。” ...