就在不久前的2月18日，國家藥監局發布公告，“國民藥”六味地黃丸被要求修改說明書，增加了13種不良反應。
在六味地黃丸之前，如川貝枇杷膏、速效救心丸，複方丹參滴、蒲地藍消炎口服液、康複新液等多個中成藥，其中不乏年銷量上十億元的大品種，都被陸續要求修改說明書。
據文獻資料統計，近年來，經國家藥品監督管理局批準修訂藥品說明書內容的中成藥品種超過107個，安全性項目為修訂重點，修訂“禁忌”項和“不良反應”項的都超過了95%。
因為曆史原因，絕大部分的中藥說明書都保留了原來簡單的書寫方式，不良反應、禁忌、注意事項等欄多為“尚不明確”。
比起西藥在藥品說明書上一長串的致畸、致癌等可怕的不良反應，不良反應被一筆帶過的中藥長久以來被認為是純天然的藥物，因此是安全和無副作用的 。
即使是2006年《藥品說明書和標簽管理規定》出台，中藥在說明書書寫上享有的“特權”也從未被動搖。
直到2003年著名的馬兜鈴酸致癌事件、2006年到2009年頻發的中藥注射劑致死事件、何首烏等中草藥傷肝事件等多起嚴重的不良反應事件發生十多年後，國家藥監局開始頻繁、密集地對中藥說明書進行修改。
但是即使到今天，仍然有七成以上的中藥說明書中，“不良反應”一欄為尚不明確。即使是中醫藥專家也提醒，“對中藥的毒副作用，我們重視的遠遠不夠。”
多位中西醫專家對八點健聞表示，中醫藥領域的改革非常複雜，極難推進，背後既涉及到社會觀念的扭轉，也涉及到極大的產業鏈條，無數人的生計，“步子既不能邁的太大”，但是，“中藥說明書不完善這一曆史遺留問題，到了必須解決的時候。”
“這是一個中藥的發展進程當中，邁不過去的一道坎兒，中藥要走向國際，中藥要現代化，那你就必須改革，必須尊重科學。”
魚腥草注射液致死事件
和遲來的說明書修改
時間回到2006年。
全國範圍內出現了多起在靜脈滴注魚腥草注射液過程中，發生嚴重不良反應甚至死亡的病例。
更讓人揪心的是，這些案例很多發生在兒童身上，浙江金華的4歲女孩，廣東東莞的4歲男孩，湖北漢陽的3歲男孩，江蘇張家港的7歲女孩，分別在當年2月、4月和5月前後因為靜脈滴注魚腥草注射液，導致嚴重過敏性休克，其中，一人不幸死亡。
時至今日，已經退休多年的藥品專家孫忠實仍然為當年“魚腥草注射液事件”感到痛心，這本該是一起可以避免的悲劇：從1988年到2003年，國家藥品不良反應監測中心就已經發現了272例魚腥草注射液的不良反應病例，其中嚴重的不良反應病例有52例。
2003年8月，國家藥品不良反應監測中心就在《藥品不良反應信息通報》中向社會通報了魚腥草注射液引起的嚴重不良反應的情況，並提醒醫生和患者慎用這類藥品。
但是從2003年到2006年4月，嚴重不良反應病例報告卻從52例猛增到了222例。
直到3年後悲劇發生，藥監局才發布通知，要求修訂魚腥草注射液的說明書。
除了魚腥草注射液，2003年至2016年，CFDA共對12種中藥注射劑的說明書進行了修訂，其中很多都是在《藥品不良反應信息通報》中被多次通報，但是不良反應一欄一直未有明確標注。
據文獻資料，僅在2014年，全國藥品不良反應監測網絡共收到中藥注射劑不良反應（ADR）報告12.7萬例次，其中嚴重不良反應報告占到了6.70%。不良反應包括，過敏，心動過緩，血壓升高，呼吸困難，溶血性貧血，急性腎功能衰竭。
“魚腥草注射液事件”發生12年後，2018年才成為中藥注射劑的說明書被密集修改的一年，包括血栓通注射劑、清開靈注射劑、丹參注射劑、雙黃連注射劑、柴胡注射液在內的9種中藥注射劑被點名，要求修改說明書。其中，血栓通注射劑和血塞通注射劑被要求修訂了2次。
至此，對於中藥注射液來說，重新修訂說明書，才成為了一種趨勢。
中藥的“特權”
在中藥注射液之後，藥監局將監管的重點投向了數量更大，應用更為廣泛的口服劑型的中成藥。
據《2010-2020 年我國中成藥藥品說明書修訂情況分析》統計，2010年1月到2020年6月，經國家藥品監督管理局批準修訂藥品說明書內容的中成藥品種超過了107個（大部分發生在2018年以後），除了29個注射劑外，大部分以口服製劑為主，共74個。
但這些隻是獲批中成藥當中的很小一部分。截至2018年底，我國中成藥批文共59270個，涉及2856家企業，製劑品種9629個。其中，非處方藥4321個，處方藥5308個。
在9629個中成藥品種中，1998年以前上市的中成藥，最初批準時，大部分並未進行過規範的雙盲隨機對照臨床試。
以某個“國民大品種”中成藥為例，在上世紀80年代試產試銷之前，其臨床的有效性和安全性驗證，僅做了310例“粗糙”的臨床觀察，4項小規模的藥理實驗和1項急性毒理實驗。
1998年國家藥品監督管理局正式成立，頒布了有關法規，其中涉及對說明書撰寫的要求；2006年《藥品說明書和標簽管理規定》出台，對說明書的書寫，有了更加嚴格的要求。
但同年CFDA發布的《中藥、天然藥物處方藥說明書內容書寫要求及撰寫指導原則》裏，卻將中藥、天然藥物單獨拎出，默認了中藥的特殊性和在書寫說明書方麵享有的“特權”，例如，未進行相關毒理研究的，可不列此項。
因此，大部分中成藥的說明書都保留了原來簡單的書寫方式。
孫忠實教授曾任海軍總醫院藥劑科主任，國家食品藥品監督管理局藥品評價中心專家，他回憶，“我們審查這些中藥的時候非常頭疼，我記得當時說明書一共是18項，18項裏麵大概有七八項，都寫不明白。除了不良反應、禁忌，孕婦、兒童、老年人能不能用，都是尚未確定，藥物相互作用也沒有，真不好辦。”
據文獻資料統計，在2015年以前，中成藥說明書“不良反應”一欄為“尚不明確”的占90% 以上。
到了2019年，浙江省藥品化妝品審評中心的研究人員做過一項統計研究，共收集410份常用的中成藥品種說明書，發現其中302個品種“不良反應”項為“尚不明確”，仍然占到73.66%；此外，70個品種“不良反應”項僅列出1 個係統的症狀/體征。
即使是含毒性藥材的20個中成藥品種說明書中，“不良反應”項缺失的仍然占到14個。
與此相對應的是，僅僅是國家藥品不良反應監測係統在浙江省平台監測到的數據，410個品種中，有379個品種上報不良反應，占了92.44%。
在2020年2月發表的《我國中成藥說明書現狀、存在問題及對策建議》一文中，陝西省藥品監督管理局藥品生產監管處處長侯鴻軍解釋了為什麽中藥說明書修改的推進如此之難，“有些商家已收集到大量不良反應（且已有報道），但怕影響銷售，在修訂說明書時仍保留‘尚不明確’”。
曆史遺留問題
到了該解決的時候了
在上文中，侯鴻軍舉了一個治療關節疾病損傷的中藥膠囊的例子。
該膠囊於2007年上市，方中有“大毒”藥材，但其“不良反應”一直為“尚不明確”，2012年修訂說明書後該項仍為“尚不明確”。
直到國家監測係統出示了該藥的許多不良反應，如惡心、嘔吐、胃腹脹痛、口舌麻木、血壓升高、過敏反應、發燒胸悶等。“在國家監測係統的壓力下，廠家在2015年修訂說明書時，才加入了以上不良反應內容。”
“國家監測係統壓力”來自於藥品不良反應監測情況和上市後安全性再評價結果。對於中成藥的不良反應，藥監局手上終於有了監管的手段和工具，也掌握的監管主動權。
“過去的困難就是數據不夠，不能亂判。”中國知名中醫藥專家專家周超凡告訴八點健聞。
周超凡生於五代中醫世家，是6屆國家藥典委員會員，擔任委員30年時間，他寫過不少中藥不良反應的文章，提醒“中藥盡管的作用比較平和，但是毒副作用是客觀存在的，過去對中醫中藥的毒副作用、不良反應不重視。”
周超凡曾在臨床調研中發現，有患者因為長期大量服用牛黃解毒丸導致嚴重肝腎中毒，而很多中藥像牛黃解毒丸一樣，含有朱砂、雄黃，“朱砂含有硫化汞，雄黃的有效成分是硫化砷，使用都是有條件的，不得已的時候用比較好，可用可不用的時候，還是不用為好。但是過去因為重視不夠，肝功能，腎功能不好的，仍然繼續吃這類藥。”
在2007年政協十屆全國委員會第五次會議上，周超凡和33位委員提出了關於加強對含朱砂、雄黃藥用價值的再評價提案。當時，提案受到了媒體的很多關注，也得到了國家藥監局的正式答複，承諾加強對藥品不良反應的大力宣傳；加快啟動對已上市藥品的再評價；加強對含朱砂、雄黃中藥新藥的注冊管理。
“但是之後執行的不得力，有困難，慣性勢力也很大。”周超凡坦言。
一位曾在藥監局國家藥品評價中心工作的藥學安全專家，對中醫藥領域的改革之難深有感觸。“建國幾十年來，我們在對中藥發展的認識上，是有偏差的。大多數人不敢去碰這個敏感的問題，一說就是國寶，天然藥物，因此是安全有效的，誰要一說它有不良反應，或者說有嚴重不良反應，可能就要遭到來自各方麵的一些壓力。”
中藥注射液就是一麵最好的鏡子，在魚腥草注射液事件發生後，國家藥監局就曾組織專家開研討會，討論了幾次，一直有爭論，一種意見是將此類藥品撤市，另一種意見是，魚腥草注射液相關的生產廠家很多，有的廠家甚至隻有這一個藥，得保住廠家的飯碗。
這些都是中藥的曆史遺留的問題，一直沒有得到徹底的解決的重要原因。
加強藥品的不良反應監測，要求企業修改藥品說明書，這是我國藥品監管工作的具體表現之一，這不僅僅是針對中成藥的，而且是針對所有藥物的。
中國於2019年12月1日正式實施新修訂的《藥品管理法》，是藥品監管史上具有裏程碑意義的事件，新版的《藥品管理法》要求我國建立藥物警戒製度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控製。這一法規的實施，必將促進包括中藥在內的各類藥品的監管邁上新台階。
雖然隻是藥品說明書上的幾個字，但藥品的不良反應是無數病人用生命和鮮血的教訓換來的，每一個字都值得嚴肅對待，不因藥物是中藥還是西藥區別對待。
在孫忠實眼裏，雖然過去改革困難重重，但現在時機已經相對成熟。他稱讚近年來藥監局推進中藥說明書修改，是“做了一件大好事”。
“這是一個中藥的發展進程當中，邁不過去的一道坎兒，中藥要走向國際，中藥藥現代化，那你就必須改革，必須尊重科學。”他補充說。
“修改說明書是很基礎的工作，如果說這樣的工作都做不好，那就真的體現出，我們自己對中醫沒有信心。”藥學專家、原華中科技大學同濟醫學院基礎醫學研究所副所長曾繁典告訴八點健聞。
修改說明書後
中成藥合理用藥能改善嗎？
雖然改革的時機逐漸成熟，但是支撐改革的一整套體係的運轉，從不良反應的上報到中成藥上市後合理用藥的監管，仍然存在不少問題。
中藥生產企業是中藥不良反應上報監測體係中非常重要的一環，但其重視程度普遍不夠。據文獻數據，在美國，企業上報的藥品不良反應報告占 60%，醫務人員的報告不到7%。而我國願意投入大量人力物力進行藥品不良反應的監測和研究的企業很少。
2014年左右，在我國，醫務人員上報的不良反應占99% ，而隻有 1% 是由企業自己做出的。2019年，來自經營企業的報告有所提升，但仍隻占到6.6%；來自持有人的報告占5.2%；來自醫療機構的報告則占到了占88.1%。
雖然醫務人員上報的不良反應占到了88%，但是一位醫院藥劑科主任告訴八點健聞，因為不良反應往往和醫療事故混淆起來，醫生在上報不良反應時有很多顧慮，主動性大打折扣，因此，漏報、不報的情況相當普遍。
另外，雖然國家藥監局會發布國家藥品不良反應監測年度報告，但是和美國的不良反應報告會詳細公布因具體藥物的致死、致殘的人數不同，我國的不良反應報告，隻有籠統的數據，不良反應的發生例數，嚴重不良反應的占比，中藥西藥的占比，抗菌藥的占比等。
“再深入一點，到某一類藥品的不良反應率，就很難看到。”孫忠實認為，這樣的報告，它的臨床指導意義就打了折扣，“板子打到眾人身上，沒有打到藥品、具體企業身上，就沒法改革。”
更棘手的是，藥物說明書的修訂，不一定能及時指導臨床用藥。
雖然國家藥監局要求，臨床醫師“應當仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據新修訂說明書進行充分的效益/風險分析。”但據八點健聞了解，這在實際層麵很難做到。
不過這個也並非中成藥獨有的問題， 比如發生在在重點監控藥品“神經節苷脂鈉注射劑”——一種西藥注射劑——修改說明書後的多起悲劇，就是一個很好的例證。
2016年年11月，藥監局發文要求國內外所有“單唾液酸酸四己糖神經節苷脂鈉注射劑”生產企業修改產品說明書，增加關於“吉蘭-巴雷綜合征”的警示語。但是醫院使用這類藥品導致嚴重副作用致癱的案例卻時有發生。
僅僅在一個“吉蘭-巴雷綜合征”的病友群，就有超過70名患者自稱使用這類藥物後癱瘓。即使是三甲醫院也出現了大量用藥致癱的案例。這不免讓人產生懷疑，藥品修改說明書能多大程度指導臨床合理用藥。
“臨床醫生如果不主動查詢，很少能接觸到藥品說明書的修改信息，也缺乏對藥品不良反應的關注。”原地壇醫院肝病中心主任蔡哠東說。
隻不過，在中成藥領域，這個問題更為突出，臨床醫生和普通患者對中成藥“安全無毒”的認知短時間內很難扭轉。且在臨床上，一大半以上的中成藥是西醫開的，在中醫界看來，西醫不會辯證論治，在中成藥的使用上，增加不合理用藥的風險。
而且，很多中成藥作為非處方藥銷售，患者可以自行購買。以最近要求修改說明書，增加不良反應的六味地黃丸為例，很多人把它當做保健品吃，長期服用。但在藥學專家看來，六味地黃丸是一個有明顯藥理作用的藥，應該按照適應證用藥。
“藥是武器，用藥如用兵。”搞了一輩子中藥研究的周凡超如是提醒。
參考文獻：
侯鴻軍、王莉等，《我國中成藥說明書現狀、存在問題及對策建議》監管科學研究，2020.2
王 晶，《2010－2020年我國中成藥藥品說明書修訂情況分析》，中國藥房， 2021年第32卷第4期
呂小琴，馬敏康等，《中成藥說明書安全性信息及不良反應監測數據分析》，中國現代應用藥學 2019.2
王 軍 、鄧慶華等，中藥注射劑不良反應 /不良事件及說明書修訂的現狀分析，中國藥業，2016.10
