[ZT] 老年癡呆症研究成熱點

在2002年中國藥學會學術年會的綜述報告和老年藥學專業分會報告中，
對老年病的研究涵蓋了心血管係統疾病、骨質疏鬆、糖尿病等多種老年常見病、多發病，其中對老年癡呆症（AD）的研究成為本次大會的一個熱點。

　　基礎與臨床研究仍需深入

　　中國中醫研究院中藥研究所杜貴友研究員在綜述報告中介紹，AD臨床上以進行性退行性神經病、精神行為改變為主要特征，至今發病機理不明。近年研究發現，腦內神經遞質代謝障礙、β－澱粉樣蛋白（Aβ）沉積及基因突變等因素在AD的發病中起著關鍵作用。

　　已有研究表明，AD在神經病理學方麵有以下特征：老年斑：其核心為澱粉樣肽，周圍是大量的異常磷酸化的微管相關蛋白—tau蛋白成分；神經纖維纏結：由成對的螺旋絲在神經元內積累而成，由過度磷酸化tau蛋白組成；其他：空泡變、神經元軸索和突觸異常及星狀或角質細胞增生等。目前，有各種假說從不同的方麵對其發生及發展進行了推測，較為肯定的有基因假說、神經遞質代謝障礙假說、β－澱粉樣蛋白假說、代謝紊亂假說、自由基損傷假說、神經元凋亡及免疫炎症假說。大量研究表明，AD是多病因及其相互作用的結果，各種AD相關基因及非基因因素共同促成了其發生和發展。

　　對於AD的研究方法，杜貴友研究員說，動物實驗造型方法如腦缺血實驗動物模型與AD的臨床表現有一定的相關性，如一些神經遞質的變化與人相似，但動物的學習記憶障礙與人有本質不同。動物的學習記憶障礙模型是短暫、低等和簡單的，而人的學習記憶障礙是進行性、長期、高級和複雜的。因此，動物相關的實驗結果隻能作為參考。

　　開發治療血管性癡呆藥物

　　作為一種慢性大腦退行性病變，AD至少可分為三種，即老年性癡呆、血管性癡呆（VD）和兩者並存的混合性癡呆。VD 是由於各種類型的腦血管病所致的認知功能損害綜合征，它由腦缺血引發，而腦缺血可導致一氧化氮合成酶（NOS）陽性神經元的變化，並誘發神經元凋亡。目前，臨床上尚無可以治愈的特效藥物。為開發治療VD的藥物，天津武警醫學院中心實驗室齊剛等人進行了絞股藍總皂苷（GP）對VD導致的海馬NOS陽性神經元和DNA、RNA損傷的保護作用研究。

　　一氧化氮（NO）在中樞神經係統中起信使和遞質樣作用，適量的NO對神經元具有保護作用，NOS陽性神經元能抵禦某些神經毒素的毒害，但腦內NO的過量釋放對其周圍神經元又有毒性作用。觀察生成的NO的專一合成酶NOS，可間接了解NO在組織中的分布。齊剛等人建立了大鼠血管性癡呆模型後研究發現，VD組大鼠在飼養四周後海馬內NOS陽性神經元表達明顯減少，分析可能與缺血早期NOS大量表達產生具有神經毒性作用的NO有關。而GP組海馬內的NOS陽性神經元表達與正常對照組相似，表明GP可保護海馬內NOS陽性神經元免受大量的NO所導致的遲發性神經元壞死。這一保護作用可能與其抑製由NO產生大量羥自由基與二氧化氮自由基有關。

　　一般認為，海馬CA1區和CA3區為腦缺血再灌注的易損區，腦缺血再灌注可導致細胞漿內鈣離子水平增高，激活鈣／鎂依賴的核酸內切酶，將DNA切割成大小不一的寡核苷酸片段，這是神經元凋亡的重要特征之一。研究結果顯示，VD組海馬CA1區和CA3區DNA和RNA含量降低。而GP對VD大鼠海馬具有保護作用，減少了缺血再灌注對海馬CA1區和CA3區DNA和RNA的影響。這一研究為進一步揭示GP防治VD的作用機理，為開發治療藥物提供理論依據。

　　構建AD模型用於發病機理及藥理學研究

　　目前研究發現，線粒體缺陷與多種神經退行性疾病的發生密切相關，其中AD患者體內線粒體呼吸鏈複合體Ⅳ（即細胞色素氧化酶，簡稱COX）的異常較為明顯特異。COX活性在AD患者血小板、培養的皮膚成纖維細胞及腦中顯著下降，編碼其Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ亞基的mR－NAs在AD患者顳葉、海馬等腦區的表達顯著下降；線粒體基因編碼COXⅠ、Ⅱ亞基的CO1和CO2基因發生高頻點突變。因此，COX的缺陷被認為可能是AD原始而特異的改變，通過一係列機製引發腦內病理改變和行為異常。疊氮鈉是COX的特異性抑製劑，有報道，長期、緩慢地給予疊氮鈉可導致動物腦內COX活性下降並引發學習障礙。首都醫科大學宣武醫院藥理研究室張蘭等人進行了疊氮鈉致AD大鼠模型的構建，並研究了其腦內膽堿及單胺類神經遞質含量的改變。

　　AD患者基底前腦膽堿能神經元缺失後神經遞質乙酰膽堿減少，是導致學習記憶功能下降最直接的病理基礎。張蘭等人首先觀察了微泵皮下恒速長期灌注疊氮鈉大鼠腦內膽堿能神經元標誌酶———膽堿乙酰基轉移酶（ChAT）活性的改變。結果表明，灌注疊氮鈉大鼠腦內皮層及海馬區ChAT活性與正常對照組相比明顯下降。這種改變可能是原發的，即線粒體COX活性下降導致了該酶合成或代謝的異常；也可能繼發於膽堿能神經元缺失，即線粒體缺陷直接導致神經元損傷， ChAT活性的下降是膽堿能神經元缺失的反映。此模型反映了該病的重要病理特征。

　　研究還發現，疊氮鈉全身給藥，並未造成模型大鼠腦內非特異性的廣泛損傷。微泵恒速皮下灌注疊氮鈉對大鼠腦內單胺類神經遞質無影響，隻特異性損傷腦內膽堿能神經係統。通過特異性減少膽堿能神經遞質，可造成動物學習記憶障礙。微泵恒速皮下灌注疊氮鈉大鼠可作為一種擬癡呆症模型，應用於發病機理及藥理學方麵的研究。