全球首個!治愈這種遺傳病 中國領先世界了
終身輸血，曾是許多β-地中海貧血患者的宿命。如今，中國自主研發的基因編輯療法，讓多位患者徹底告別輸血，實現臨床治愈。
針對這項登頂《自然》的裏程碑成果，“醫學界”請教了多位參與該科研項目的科學家。
通過修改基因實現“罕見病”的終身治愈。昨日晚間，我國基因編輯領域再次迎來裏程碑式進展。
當地時間4月8日，頂刊《自然》發布“β-地中海貧血”堿基編輯療法CS-101注射液臨床試驗結果，5名原本需要定期終身輸血的患者，經治療後徹底達到臨床治愈，回歸正常生活。
CS-101注射液由正序生物開發，是全球首個治愈血紅蛋白病的堿基編輯療法。此次正序生物聯合廣西醫科大學第一附屬醫院、上海科技大學、複旦大學、上海臨床研究中心發表的關於CS-101注射液的臨床研究成果展現出優異療效。
《自然》審稿人對此評價稱，在相關領域，CS-101注射液為全球治療β-地中海貧血設定了“新高水位”（new high-water mark）。
“這一結果令人無比振奮，它意味著無論是基礎研究還是臨床應用，我國都已經迎來了飛躍式發展。”試驗主要研究者（PI）、廣西醫科大學第一附屬醫院血液科主任賴永榕教授對“醫學界”表示。
據了解，這是《自然》創刊以來，首次發布中國基因編輯藥物的臨床試驗結果。CS-101主要發明者、上海科技大學生命學院基因編輯中心主任陳佳教授告訴“醫學界”，目前，團隊正在全力推進下一階段研發，力爭衝擊全球首個堿基編輯上市藥物，治愈更多的β-血紅蛋白病患者。
輸血十餘年後，他被治愈了
堿基編輯，簡單而言就是通過精準且永久性地修改DNA中的單個堿基，校正單基因致病性突變，目的是一次性實現疾病徹底治愈，是攻克單基因突變遺傳性疾病最具前景的方向。
正序生物CEO牟曉盾博士告訴“醫學界”，包括β-地中海貧血（下簡稱β-地貧）、鐮刀型細胞貧血病在內的血紅蛋白病，是全球最普遍的單基因遺傳病。“因此我們將其視作重點的科研攻關方向。”
相關統計數據顯示，全世界每年約有40萬名嬰兒罹患血紅蛋白病。在我國，β-地貧基因突變攜帶者約有3000萬人，其中重型和中間型地貧患者約為30萬人。
廣西醫科大學第一附屬醫院血液科主任賴永榕教授告訴“醫學界”，由於基因缺陷無法生成正常的血紅蛋白，重型β-地貧患者在出生三至六個月後會出現貧血，需要終身、每月接受輸血治療，否則一般活不過10歲。
“此前，唯一根治β-地貧的方式是造血幹細胞移植，但這一般隻適用於16歲以下的患者，同時還存在移植相關的並發症風險。”賴永榕說。
多年來，學界一直試圖從基因層麵，找到一個更兼具普適性、療效和安全性的治療方式。而在全球相關基因療法的研發中，隨著此次《自然》發布臨床數據，CS-101無疑成了一個全新裏程碑。
結果顯示，5名β-地貧患者在接受治療後，造血功能快速重建，總血紅蛋白和胎兒血紅蛋白水平迅速提升且持續高水平表達，患者很快擺脫了輸血依賴。
王文（化名）是首位參加CS-101臨床試驗的患者。
從兩歲起，王文每月都要接受輸血治療。直到2023年，賴永榕團隊提取了他的造血幹細胞，在正序生物的實驗室裏，科學家進一步對造血幹細胞進行了編輯，激活了能製造功能正常胎兒血紅蛋白的基因。
2023年10月底，當這些經編輯的幹細胞回輸到王文體內後，奇跡發生了。治療後14天，王文停止了輸血，治療後3個月，他的胎兒血紅蛋白濃度穩定至125 g/l以上，完全達到健康標準。
截至目前，王文已經徹底擺脫輸血超過28個月。他即將大學畢業，找到了一份實習工作，王文的家人表示，“這將他們的家庭從一個‘絕望的深淵’中解救了出來”。
近幾年裏，還有近20名患者陸續接受了CS-101治療，他們也都和王文一樣，如今再也不需要擔心貧血，實現了臨床治愈。
“長期以來，終身輸血聯合去鐵治療，都給患者和家庭帶來了沉重的經濟與身心負擔。如今我們興奮地看到，基因治療提供了一次性治愈的可能，這是幾十年來我們夢寐以求的。”賴永榕說。
新一代基因編輯工具
每個人出生時，身體裏存在的是胎兒血紅蛋白（HbF）。但不久後，它會逐漸減少至極低水平，取而代之的是成人血紅蛋白（HbA）合成增加，用於高效地向全身組織輸送氧氣。
但對β-地貧患兒而言，他們的成人血紅蛋白合成嚴重不足或完全缺失。“這種情況下，我們希望能通過堿基編輯，把胎兒血紅蛋白重新利用起來。”陳佳教授告訴“醫學界”。
堿基編輯，又被稱作“下一代基因編輯技術”，相比需要完全剪斷、修改DNA雙鏈的基因編輯，堿基編輯能在確保DNA完整性的同時，精準實現單個堿基的校正。
這就是CS-101的工作原理，它修改了γ-珠蛋白編碼基因中的兩個堿基，讓它可以被重新激活，與α-珠蛋白形成胎兒血紅蛋白，從而替代成人血紅蛋白發揮作用。
雖然邏輯看似簡單，但陳佳告訴“醫學界”，自2016年起，他就在上海科技大學啟動研發工作，接連開發了幾款堿基編輯工具。“前幾款編輯器遇到的問題和全球不少實驗室相似，很難兼顧靶向效率和脫靶風險。”
編輯堿基需要依賴脫氨酶，陳佳解釋道：“最早，我們是對脫氨酶進行工程化改造，降低它的活性，減少脫靶風險，保證安全性，但問題是療效也隨之降低。”
轉機出現在2019年，陳佳實驗室偶然發現了一種天然存在的脫氨酶抑製劑，它能把酶的活性抑製到很低的範圍內。進一步，他和團隊又在這種抑製劑和脫氨酶間添加了一個特異性的“切割位點”，創造出“tBE變形式堿基編輯係統”。
在β-地貧患者體內，tBE的編輯功能隻有碰到“目標基因”才會被激活，否則就會處於“失活狀態”，這徹底保證了編輯精準性和效率。2022年，tBE獲美國專利商標局的專利授權，成為中國首個獲得海外專利授權的自研底層平台性堿基編輯工具，此後又獲得十幾個國家和地區的專利授權。
CS-101正是基於tBE開發而成。根據此次發表於《自然》的研究結果，接受治療的5例重度β-地中海貧血患者，在平均16天和25天內就實現了中性粒細胞和血小板植入，這意味著他們迅速實現了造血重建。
治療後不到一個月（平均16天），所有患者都擺脫了輸血依賴。3個月時，他們的胎兒血紅蛋白濃度上升至平均115 g/L，總血紅蛋白平均124 g/L，15個月後進一步維持在平均129 g/L和134 g/L。
截至2025年11月，所有患者均擺脫輸血依賴，實現治愈均達1年以上，無一例複發。安全性方麵，在中位隨訪的23個月內，堿基編輯效率始終保持穩定，未檢測到脫靶編輯，也未出現任何產品相關的不良事件。
“這是一個令人振奮的結果。”陳佳對“醫學界”表示，“無論是‘起效時間’，還是血紅蛋白的最終水平，從目前的數據來看，都顯著優於國際上相似技術路徑的其他產品，有望成為治療β-血紅蛋白病全球Best-in-Class基因編輯藥物。”
據了解，目前CS-101正在全力推進針對β-地貧的IND臨床試驗和最終上市的進程。
極具想象力的“終身治愈”
賴永榕認為，若該療法最終得到徹底證實並推向臨床，其意義將是“革命性”的。
中國首例接受基因編輯治療的外籍患者，所用藥物為CS-101
賴永榕所在的廣西醫科大學第一附屬醫院幹細胞移植中心，是全國最大的地貧移植中心之一，目前已累計為超1200位患者完成了骨髓移植。
“在我們中心，地貧患者的骨髓移植成功已接近90%，但仍有10%的風險。”賴永榕介紹，骨髓存在配型成功率低、移植物排斥、移植物抗宿主病以及移植相關死亡風險，對於更廣泛的患者群體，其臨床應用仍麵臨諸多挑戰。
“基因編輯的發展，可能就此改變β-地貧的治療格局，尤其是對於16歲以上，一直沒能等到移植機會的中間型和重型患者，它提供了一種更為便捷，且能徹底擺脫疾病困擾的方式。”賴永榕說。
值得一提的是，不僅僅是β-血紅蛋白病等常見遺傳病，牟曉盾告訴“醫學界”，基因編輯療法在如代謝類疾病、心血管疾病等更大範圍的疾病領域，也都有著極具想象力的“終身治愈”前景。
正序生物也在推進慢病治療領域的研發。去年12月，團隊與安徽醫科大學第一附屬醫院合作，利用 tBE堿基編輯工具，治療了一位重度高甘油三酯（TG）血症患者，最低劑量給藥僅三天內，患者的空腹TG水平就顯著下降。
著名生物信息學家、中國科學院院士陳潤生曾對“醫學界”表示，在基因編輯領域，我國一直在基礎研究和轉化上不斷探索，無論是基因編輯總體係統的設計，還是具體工作的蛋白應用到不同病種，都存在原始創新的機會。
而回到β-地貧，賴永榕告訴“醫學界”，造血幹細胞移植迄今已有40多年臨床實踐，其作為β-地貧一線根治療法的地位，短期內暫時無法撼動。
“基因編輯療法彌補了造血幹細胞移植在臨床治療中的缺口，但這類技術的應用畢竟也隻有不到5年，它的長期有效性和安全性，即再過幾年，患者的造血幹細胞功能會不會降下來，是否還有一些沒被發現的副反應，還需要通過長期的隨訪觀察去佐證和研究。”
“隨著研究的不斷推進，我們希望能得到更多積極的反饋。”賴永榕說。
