解讀Paxlovid

Paxlovid （nirmatrelvir+ritonavir）殺病毒的機理：很多RNA病毒（包括艾滋病毒和冠狀病毒）都產生一條很長的蛋白鏈，然後由病毒的蛋白酶把它切割成若幹功能蛋白。沒有這些功能蛋白新冠病毒便不能繁殖。nirmatrelvir抑製病毒的蛋白酶使它不能切割，所以能減少病毒繁殖。

口服藥通常在我們肝髒和消化道解毒。解毒（detoxification）是一個把我們體內的有害化合物轉換成無害化合物的過程，也包括把不容易排泄的有害化合物轉變成容易排泄的化合物。解毒基本在肝髒進行。我們肝髒和小腸分泌一類解毒的酶（CYP3A）分解nirmatrelvir。為了維持nirmatrelvir在體內的濃度，ritonavir抑製CYP3A這一類酶的功能，使得我們肝髒的解毒功能降低。Paxlovid中的兩種成分（nirmatrelvir和ritonavir，以及它們的分解產物）都通過腎髒排除。

明白機理後就可以理解Paxlovid的適用性和副作用。如果病人的腎髒有問題，就不應該使用Paxlovid。同理，如果病人的肝功能有問題，如CYP3A這一類酶本來就不夠，不能有效解毒，Paxlovid中的ritonavir就會使病人雪上加霜。很多藥是通過CYP3A這一類酶解毒（降解）。如果病人吃某些需要CYP3A這一類酶降解的藥，那麽口服Paxlovid就等於大大增加了這些藥的劑量。Paxlovid的藥盒裏通常會列出這些藥。如你必須吃這些藥就不要吃Paxlovid.

Paxlovid 確實能殺新冠病毒，但也有一係列副作用。冠狀病毒的蛋白酶有一些獨特的結構是我們細胞中的蛋白少有的。如果nirmatrelvir對冠狀病毒的蛋白酶有極高的特異性，那麽它對我們細胞的影響就有限。但我們細胞裏有千千萬萬的蛋白質，而nirmatrelvir也可能與我們體內的正常蛋白相結合而抑製或增強他們的功能而產生很多難以預測的副作用。最終副作用如何，還是要通過臨床試驗來解答。ritonavir也一樣。但ritonavir在上世紀八十年代就已經用來治療艾滋病人，所以相對安全。

醫藥公司總是以商業機密為借口不肯公開具體的臨床試驗數據。就是Pfizer和Moderna的新冠疫苗的臨床數據都還沒有完全公開。Paxlovid也是一樣。根據Pfizer自己發布的簡報，可以看出一些偏頗。比如吃安慰劑的病人（對照組）因為病情加重而退出實驗的是吃Paxlovid病人（試驗組）的兩倍多。Pfizer是想通過這以數據說明Paxlovid的副作用不嚴重（即副作用似乎比吃安慰劑的還低）。但這結果也可能是因為對照組裏的病人本來重症率就高於試驗組，所以試驗組裏的病人理所當然地應該康複的快一些（即Pfizer報導的藥效有可能被高估）【1】。

總而言之，如果肝功能和腎功能正常的話，感染新冠病毒後馬上吃Paxlovid應該是利略大於弊。但五穀米養百樣人，權衡吃藥的利弊因人而異，在任何時候都不容易。

祝大家新年平安。

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【1】為什麽吃安慰劑的對照組會比吃Paxlovid的實驗組有更多人覺得有強“副作用”而退出？有兩種解釋：

Pfizer的解釋：Paxlovid藥效好而且評估準確。實驗組病人症狀減輕，所以少有人退出實驗。對照組病人症狀加重，多人以為是藥的副作用而退出試驗，其實是因為沒有吃到真藥而病情加重。（該解釋本身完全合理）

另一解釋：病人退出試驗時藥效還沒發揮出來，而安慰劑則根本不會引起副作用，所以強“副作用”和Paxlovid或安慰劑都沒關係。強“副作用”其實就是強症狀。對照組比實驗組有更多人因強“副作用”而退出，其實是因為對照組的強症狀病人比實驗組的多。比如實驗組的老人更少，或女性更少， 或某易感種族的病人更少，等等。實驗人數有限時，應該用stratified randomization 而不是簡單的randomization. （該解釋和批評也完全合理）

後來獨立的試驗結果：Paxlovid 有效，但效果比Pfizer報導的低，說明Pfizer臨床試驗的randomization是有問題的。（當然Pfizer也可以說是這些獨立試驗的randomization有問題，但Pfizer還沒有反駁。）