小思
每天都發現一個新的自己
mRNA(信使核苷酸)疫苗在百年不遇的病毒蹂躪下隆重登台，馬上就要進入千家萬戶，不可一世的新冠不久可能黯淡退幕。但是這種疫苗是曆史上第一次進入人群，經曆艱難曲折的三十年研究。期間的困難和一叢叢荊棘叢生的旅途沒有親身體驗不可能知道真正的滋味。一個又一個拓荒者為全世界人民的衛生事業獻出自己一份青春和熱情。最偉大的一位女性科學家在背後不斷推動奮鬥促進mRNA疫苗，或者說將來的其他治療藥物提供第一個可靠的基礎。盡管前麵還有一定的困難等待著科學家和藥物開發先驅。
加州大學聖迭戈分校的索克(Salk)研究所和美國生物技術公司百科(Vical)的研究人員於1989年發表了研究成果，證明使用脂質體納米顆粒進行藥物遞送的mRNA可以將mRNA轉染到各種真核細胞中。 1990年，喬恩·沃爾夫（Wolff）等威斯康星大學的研究人員報道了將“裸”（未保護的）mRNA注入小鼠肌肉的積極結果。這些研究是體外轉錄mRNA可以傳遞遺傳信息並且在活細胞組織內產生蛋白質的首個證據。
1993年，Martinon證明了脂質體包裹的RNA可以在體內刺激T細胞，乃RNA疫苗的先驅。1994年，周和Berglund報道了第一篇RNA可以用作疫苗文獻，能夠引起針對病原體的體液和細胞免疫應答。
匈牙利生物化學家卡塔琳.卡裏科(Katalin Kariko)試圖解決1990年代將mRNA引入人體細胞的一些主要技術障礙。卡裏科與魏斯曼(Weissman)合作，2005年發表了一篇論文，通過使用修飾的核苷在人體細胞內獲得mRNA而不破壞人體防禦係統，解決了關鍵的技術障礙之一。2005年，哈佛大學幹細胞生物學家德裏克·羅西（Derrick Rossi）表示，他們的論文是“開創性的”，應該獲得諾貝爾化學獎。2010年，羅西與羅伯特·蘭格（Robert Langer）共同創立了專注於mRNA的生物技術莫德納(Moderna)，後者看到了其在疫苗開發中的潛力。形成或重新聚焦了其他以mRNA為重點的生物技術，包括CureVac和BioNTech，後者給卡裏科和魏斯曼的工作授權了專利，卡裏科還是BioNTech的副總裁。
盡管有心人苦苦追求，到2020年為止這些mRNA生物技術公司在針對心血管疾病，代謝疾病和腎髒疾病的mRNA藥物測試中效果不佳；選定的癌症靶標；和像Crigler–Najjar綜合征這樣的罕見疾病，大多數發現mRNA插入的副作用太嚴重。許多大型製藥公司放棄了這項技術，隻有少量生物技術公司則將重點重新放在利潤較低的疫苗領域，因為疫苗的劑量較低，副作用也有所減少。
2020年12月之前，尚未批準任何可在人類中使用的mRNA藥物或疫苗，但Pfizer / BioNTech昨天剛剛獲得基於mRNA的COVID-19疫苗的緊急使用授權，該疫苗已由“經紗速度行動”(估計Moderna馬上也可能宣布進入市場)。英國的MHRA成為曆史上第一個批準mRNA疫苗的全球藥品監管機構，並授予BioNTech / Pfizer的B“Verbeke_2019” 62b2 COVID-19“緊急授權”廣泛使用的疫苗。MHRA首席執行官朱恩·雷恩（Raine）表示：“在批準它方麵沒有遇到任何困難”，並且“收益大於風險”。
同誌們，盡管權威機構批準可以應用，美國人還有很多極端分子，他們反對使用疫苗，尤其是沒有先例的mRNA疫苗。mRNA的疫苗的使用一直是在社交媒體上流傳的大量錯誤信息的基礎，稱使用RNA會以某種方式改變人的DNA，或者強調該技術以前未知的安全記錄，而無視來自試驗的最新證據的積累。涉及成千上萬的人。2020年11月，《華盛頓郵報》報道了美國衛生保健專業人員對新型mRNA疫苗的猶豫情況，並引用了以下調查：“有些人不想參加第一輪試驗，因此他們可以拭目以待，看看是否有潛在的負麵效果”。
一個偉大的科學家-卡塔琳.卡裏科
在mRNA成為數十億美元藥物和疫苗的想法之前，它是科學的一潭死水。對於在關鍵的mRNA發現背後出生的匈牙利科學家來說，這曾經是她事業上的死胡同。
卡塔琳.卡裏科在1990年代得到了一大堆的基金標書拒絕書。她的工作試圖利用mRNA的力量抗擊疾病，對於政府撥款，公司資金甚至她自己的同事的支持來說，都太不可思議，當時超前，無人問津。
在自然界中，人體依靠數百萬種微小的蛋白質來維持自身的生命和健康，並利用mRNA來告訴細胞製造哪些蛋白質。如果您可以設計自己的mRNA，從理論上講，您可以劫持該過程並創建您想要的任何蛋白質-可以抗感染的疫苗，可以逆轉罕見疾病的酶或可以用來修複受損心髒組織的生長劑。
1990年，威斯康星大學的研究人員設法使其在mRNA小鼠中顯示了免疫的作用，卡裏科想走得更遠，那就是有朝一日用到臨床病人身上。
她知道，問題在於眾所周知，合成RNA容易受到人體自然防禦的影響，這意味著合成RNA可能會在到達其靶細胞之前被破壞。而且，更糟的是，由此產生的生物破壞可能激起免疫反應，可能使該療法對某些患者構成健康風險。這是一個真正的障礙，現在仍然可能，但是卡裏科堅信這是她可以解決的障礙。很少有人分享她的自信。
“我每天晚上都在工作：加班，加班，加班。”卡裏科回憶說，指的是她為獲得資金所做的努力。 “它回來總是不給，不給，不給。NOPE”
到1995年，在賓夕法尼亞大學任教六年後，卡裏科被降職。此前盡管她一直擔任全職教授，但是由於沒有錢來支持她在mRNA方麵的工作，她的老板不打算支持她了。因此，她不能成為終身教授，被打入科學學院的最低層。卡裏科說：“通常情況下，人們隻會說再見，然後離開，因為那太可怕了。”沒有比這更倒黴的降職時機了，1995年可以說糟糕透了，卡裏科剛剛遭受了癌症威脅，她的丈夫由於簽證問題被困在匈牙利，她花了無數時間從事的研究就要離她而去。
卡裏科說：“當時我想去其他地方，或做其他事情。” “我還認為也許我不夠出色，不夠聰明。我試圖想象：一切都在這裏，我隻需要做更好的實驗。”
時間可以消滅悲傷，隨著時間的推移，她慢慢地掌握了技巧，而且也得到鼓舞人心的初步結果。經過十多年的反複試驗，卡裏科和賓州大學合作者(擁有醫學學位和博士學位的免疫學家魏斯曼教授)，終於發現了一種針對mRNA致命弱點的補救方法。這兩人的首次認識還是歸功於周末在圖書館複印資料，一見如故。由於卡裏科的想法讓科學有錢人魏斯曼發現了價值，他們一拍即合從此開展了十幾年的成功合作。
正如卡裏科多次標書失敗的理由一樣，注射合成的mRNA會導致令人煩惱的免疫反應。身體感應到化學入侵者，並開始免疫戰鬥。卡裏科和魏斯曼發現，解決方案在生物學上等同於更換輪胎。
mRNA的每條鏈均由四個稱為核苷的分子構建單元組成。但是以改變的，合成的形式，其中的一個組成部分，例如汽車上未對準的車輪，通過發出免疫係統信號而拋棄了一切。因此，卡裏科和魏斯曼隻是簡單地將其替換為一個稍作調整的之後，創建了一種雜交mRNA，在細胞中不會引起人體防禦反應。
賓夕法尼亞大學諾伯特·帕迪說“這是一個關鍵發現，如果將修飾的核苷摻入mRNA中，則可以用一塊石頭殺死兩隻鳥。”他們在2005年開始發表的一係列科學論文大都無人問津，但為在技術落後的時候保持了這一信念的mRNA研究人員提供了線索。這是mRNA疫苗和藥物的衝刺即將來臨的一種希望和基石。
卡塔琳.卡裏科的研究吸引了兩位關鍵科學家的注意力:一位在美國，另一位在國外-他們後來將幫助找到Moderna和輝瑞公司的未來合作夥伴BioNTech。
德裏克·羅西是多倫多人，是斯坦福大學現年39歲的幹細胞生物學的博士後，他在2005年閱讀第一篇論文。他不僅認為這是開創性的，而且他現在說卡裏科和魏斯曼應獲得諾貝爾化學獎。“如果有人問我有一天要投票給誰，我會把他們從人群裏麵挑出來的”。是他的想法吸引了郎格注意，後來就有Moderna 的成立。然後才有我們今天的疫苗，兩個公司還不到十年左右的發展，終於推出了第一個mRNA疫苗，不過後麵還有許多故事來不及講，包括羅西最後退出了公司。
但願，兩個公司和mRNA研究以後的路程肯定更加輝煌。因為在危急情況下原來成熟的技術產品開發似乎更慢，效果更差(牛津疫苗，效率達70%左右)。當然由於是新生事物，mRNA疫苗有許多未知數亟待解答。
