草根科學家艱難的諾貝爾之路

 

六個月前她就因為調動工作搬家到了柏林，艾曼紐.夏邦傑(Emmanuelle Charpentier，也譯為埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶)的辦公室仍然是空蕩蕩的，行李箱還沒有打開。除了電腦外，大部分物件包括她的照片，仍在封有泡沫的包裹中，堆放在一個角落裏。而那些塞滿了書和論文的紙箱仍然堆放在隔壁的房間，尚未開封。但是，穿過走廊就能看見她的實驗室充滿了活動。僅僅用了幾周搬遷完畢，她總是讓實驗室盡快投入研究。這個事體說明兩個問題，她近三年已經搬了四次家。不打開辦公用品主要是心思不定，沒準那天又要搬動呢。

艾曼紐今年48歲，她一步步地爬到目前的世界知名教授的位置，道路艱辛曲折，曆盡千難萬苦，實在來之不易。她的特點是換地方，在過去的20年中她已經到過5個不同的國家，在9個不同的大學工作過。她說：我總是不得不建立新的實驗室，從零開始。她45歲之前始終沒有經費長期雇用一個技術員。“她是那樣的足智多謀，她可以在一個荒島上建立一個實驗室”，她博士生導師巴斯德研究所的教授庫爾瓦蘭如是說。

頻繁的搬遷似乎並不妨礙這位享譽世界的知名微生物學家的工作，因為她始終潛心於細菌信息生物學尋找控製調節細菌基因組的機理。夏邦傑是現在公認的 CRISPR/Cas9技術革命性的基因編輯的主要發明者之一。僅2015一年，她已經獲得了十個著名的科學獎，而且新近得到了馬克斯 · 普朗克研究所感染生物學所長和董事一職。她主導成立的CRISPR 療法聯合的基因治療(初創)公司，已成為世界上最豐富融資臨床生物技術公司之一。 由於她的CRISPR/CAS的出色功勳，科學界曾經預測她會得到2015年諾貝爾生物醫學獎。但是，我鬥膽預測不是今年就是明年，她和杜德納終究要獲得諾貝爾獎。

“我隻想腳踏實地，專注於科研。”她似乎穩操勝券的說。是的，她很厲害，本周在NATURE又發表一篇重量級論文，揭示了一種新的CRISPR 係統功能基因CPF1，甚至可能比她四年前報道的CRISPR/Cas9有更強的基因編輯功能。

夏邦傑的同事們形容她性格剛強，謙虛，但是誌向遠大。“她個頭很小，帶有很強大的能量，她有時相當的固執”，她以前指導過的博士羅傑 · 諾瓦克說。諾瓦克現在是CRISPR療法公司的首席執行官 。是的，她又小又瘦，看起來很黑，夏邦傑同時似乎還有些焦慮，因為她有一雙黑黑的眼睛。她出生在巴黎附近的一個小鎮，她從小就有一個清晰的目標：要做點什麽事來推進醫學的發展。

從事社會學的父母，對她沒有任何指導但也沒有施與幹預和限製，總是支持她的想法。她曾經學過鋼琴、 芭蕾，但她更傾心於醫學和生命科學的研究。她是在 Pierre 和瑪麗 · 居裏大學讀的本科，而後決定在巴斯德研究所的攻讀博士，期間從事了抗生素耐藥性的基礎研究。

她愛學習，盡管咫尺相隔，但是沒有時間去光顧巴黎聖母院。她愉快地把自己隔離在綠頂台燈的三角形小空間裏，挑燈夜戰。當時她立下誌向是：在巴斯德領導一個實驗室，但這需要到國外特別是美國去作博士後，以獲得更多的專業知識和技能培訓。

博士畢業後，夏邦傑很挑剔。她給美國的大學寫了50封信求職信，精心分析，最後選擇了到紐約作博士後，開展對病原鏈球菌肺炎的研究，導師是洛克菲勒大學的著名微生物學家依蓮 Tuomanen。這種微生物是肺炎、 腦膜炎和敗血症的主要死因，此細菌有自由自在的可移動特殊遺傳元件，便利於研究它的基因組在維持其致病方麵的作用。Tuomanen 的實驗室已完成對基因組測序，因此研究有誘人前景。

夏邦傑博士後期間已經作出了重要研究，查明病菌如何獲得萬古黴素耐藥機理。Tuomanen 後來搬家到田納西的蒙飛斯，她不願離開紐約，轉到紐約大學醫學院一個皮膚細胞生物學家的實驗室，在那裏她第一次有機會了解哺乳動物基因。

所有的導師都對她欣賞有加，第一個博士後老板Tuomanen 對她評價甚高："她總是自己有研究方案"，"她主動，細致、 精確、 注重細節"。同時她是一個相當文靜不好動的人。在紐約皮膚生物學實驗室，她發現小鼠基因比細菌基因操縱難得多，決心要發明一種方法用於哺乳動物遺傳物質的編輯。

夏邦傑知道她下一步需要完全獨立，擁有自己的實驗室，於是搬回到歐洲。她選擇了維也納，她在2002年到達，花了七年時間，主要依賴短期的小型科研基金，勉強度日，維持一個僅有一兩個學生和博士後的小型實驗室。

夏邦傑第一次接觸到CRISPR是在維也納。在本世紀初，這是一個好的領域，隻有少量的微生物學家注意到這種新發現。有些細菌運用CRISPR作為抗病毒的防禦係統，通過抓獲入侵病毒的部分DNA，並將其插入自己的CRISPR序列裏，細菌就能夠認識這種病毒。如果它再次侵入，細菌可以通過破壞病毒的DNA而保護自己。不同的CRISPR係統有不同的方式組織防禦，當時已知的係統大多涉及到隻有一種叫做 CRISPR RNA的crRNA 分子。

夏邦傑對鏈球菌基因組中RNA感興趣，她與馬克斯普朗克研究所分子微生物學家 Jörg.傅高義(VOGEL)合作，利用生物信息學研究鏈球菌RNA基因組。2008年，他們得到了細菌產生的所有小分子RNA的序列。

他們發現有基因組中含有豐富的小分子RNA，稱為反式激活CRISPR RNA (tracrRNA)。它們在基因組上的位置接近CRISPR位點的位置，故推論這是極有可能參與CRISPR 係統的功能作用。大部分CRISPR 係統隻有一個 RNA 和許多蛋白質，而鏈球菌CRISPR/CAS係統是出奇的簡單，她意識到多餘的tracrRNA可能有一天將成為一種強大的基因工程的工具，用於準確的切割基因。

夏邦傑懷疑兩個 RNA可能存在互相作用，引導CAS9識別特定病毒的 DNA 序列。夏邦傑說：“科研總是充滿意想不到的事情，而不是在預期之中找結果”。她過去的老板Tuomanen說：“她是非常反傳統文化的人”。由於這個實驗難度很大，夏邦傑記得很難說服年輕學生冒險參與並全身心地投入實驗。但是，蒼天不負有心人，最終維也納大學的碩士研究生Elitza Deltcheva願意挑戰此難題。

2009 年 6 月，夏邦傑又要搬家，感到在維也納不安全。那裏宏偉的建築，始終壓抑著她，因為她隻有一個小實驗室，也就是說她是一個很貧窮的科學家。她在瑞典北部新創建的Umeå 微生物研究中心找了份工作。老城的漂亮、 人性的社會使她感到舒適，而她甚至學會了欣賞漫長、 黑暗的冬天，這使她失去了對時間的感覺，隻有工作才是最重要的事情。

在 2009 年夏的一天，Deltcheva告訴她發現了RNA相互作用的振奮人心的結果。夏邦傑說：“我真是非常，非常地高興。”傅高義說，那是"非常緊張的時間"。他回憶起接到電話時正在外麵柏林鄉間小路上開車，他亦是興奮異常，隻好把車在路邊停下來繼續通話。

他們倆都知道，這一發現要改變遊戲規則，但是他們都害怕無意中泄露機密。為了回答審稿人的種種疑問，他們頑強地、 悄無聲息地了繼續工作了一年多，盡可能在投稿到Nature之前，解答所有可能會問到的問題。

夏邦傑和傅高義發表論文幾個星期後(2010 年 10 月)，她在荷蘭瓦赫寧根 CRISPR 會議上介紹了這份漂亮的工作。"這是會議的一大亮點，是一個美麗的故事，是極其意外，但意義重大"。她的工作得到了來自瓦赫寧根大學的會議組織者約翰 · 範奧斯特教授的首肯。

2011年美國社會微生物學學術會議在波多黎各 San Juan召開，她遇見了加利福尼亞大學伯克利分校結構生物學家 Jennifer Doudna(詹妮弗·A·杜德納)。杜德納立即喜歡上了她。"我喜歡她的韌勁"，她說。他們開始愉快的合作起來，並迅速得到了第二個重要的發現-- Cas9的切割DNA的重要功能及其機製。此成果2012年夏天發表在科學雜誌。研究人員從此可以有針對性地的敲出或編輯基因，並修改基因的序列。此技術的威力驚人，不僅可以在各種動物身上運用，還可以對人體基因隨意編輯。盡管對治療疑難病症帶來厚望，同時對人體研究的倫理觀念帶來衝擊。目前已經被世界各地的實驗室廣泛采用，主要是科學研究。2014 年 11 月詹妮弗.杜德納和艾曼紐.夏邦傑在生命科學領域獲得突破獎。

夏邦傑原來的雄心就是推進醫學的快速發展，於是她聯係了諾瓦克，成立利用人類基因治療的方法一家公司。她的第二項緊迫任務是尋找一個永久的職位，有更多的經費和設備條件支持她的基因調控的基礎研究。2013年，她搬到了德國，在漢諾威醫學院成為一名教授和部門主管，她終於招聘了屬於她自己的技術人員，建立了一個有 16 博士研究生和博士後研究的實驗室。兩年後，又她被招募到柏林馬克斯 · 普朗克研究所。現在她不僅得到了慷慨的技術，設備和單位的強力支持，而且經費很充足。她的實驗室，坐落在Charité 教學醫院的優雅的十九世紀的校園，一個她可以放鬆的環境。她說以往太忙了，她將來也許會找些時間閱讀哲學和文學作品。

 

 

 

 

 

回顧過去，她覺得她的生活已經很好，值得拚搏，也很滿意她的成就。現在有更多贈款幫助年輕的研究人員建立獨立的實驗室，環境比過去好得多了。雖然她的發現已經實現了改進人類和動物的基因工程工具的目標，她的雄心仍在，工作仍然繁忙。"我並沒有改變，我將來也不會改變，"她說。"我成為了科學家，而且是我想要成為的科學家。"

但是有些根本東西已經改變了。夏邦傑再也不是過去那種某個科學領域的局外人，她是這個領域的大腕了，她被淹沒在演講邀請的大海之中了。盡管成果累累，她那雄心絲毫不減當年。

當然，一個曾經是灰姑娘的科學家，她的成功事例對我們許多平凡的科學家甚至各行各業的普通人都有十分深刻的啟發性和教育意義。她在二十多年的科研生涯中，旅途崎嶇不平。但她始終意誌堅強，鍥而不舍，終於修成了正果。她的故事對凡夫俗子們不乏教育意義。現在的夏邦傑已經是一個大腕，但是仍然平易近人。我在曾經會議時與她親切交談絲毫沒有架子，可以隨便照相合影。