男女免疫係統基因運作不同 （ZT)

男女免疫係統基因運作不同  2015-8-2 09:32 

男女免疫係統基因運作不同

諸平

斯坦福大學的研究

據MedicalXpress網站2015年7月29日轉載美國斯坦福大學醫學中心(Stanford University Medical Center)的消息，該中心的研究人員發現，女性免疫係統基因運作不同於男性。下麵圖1是美國國家人類基因組研究所（National Human Genome Research Institute）提供的顯示真核DNA片段中的編碼分區,可見基因可以分為外顯子（Exon）區域和內含子（Intron）區域。

FIG. 1 This image shows the coding region in a segment of eukaryotic  DNA. Credit: National Human Genome  Research Institute

研究人體龐大係統的新技術，其目的就在於揭示基因與免疫係統更頻繁地切換有關聯，而且雖然可能基因相同，但是在男女之間基因的運作並不相同。男女X染色體上的基因數量是相同的,隻是劑量不同,因為女的有兩條X染色體。據研究表明,女性兩條X染色體,會有一條發生沉默表達,也就是說,隻有一條X染色體起作用,所以男女最後的表達產物和劑量有差別，但相差不大。

一些基因幾乎總是開啟的,就像微波爐上麵的計時鍾一樣;而另外一些基因則長期處於沉默，閑置多年也難得使用一次,家裏買的有些東西，就是這樣令人遺憾而很少使用的閑置品，塞進衣櫃的後麵,甚至被遺忘了。有少數基因開關打開和關閉，就像你最喜歡的一種手機應用軟件一樣。有一項新技術（newtechnology）,可以使其研究活人體內調節基因開關的分子，因為這些分子對於維係生命至關重要。根據斯坦福大學醫學院（Stanford University School of Medicine）的一項研究結果，此項新技術已經揭示了一些有趣的驚喜。

這些發現的其一就是基因開關究竟是開啟還是關閉，因人而異，更可能是與自身免疫性疾病（autoimmune diseases）有關。另一個原因則是,男性和女性使用不同的開關來打開許多免疫係統基因。的確是太快了，簡直難以令人置信。但不同的活性可以解釋女性罹患自身免疫性疾病如硬皮病（scleroderma）、紅斑狼瘡（lupus）和類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）的發生率要比男性高得多。這項研究的資深作者、皮膚科教授、醫學博士Howard Y. Chang認為,“這成為可能的原因之一就是斯坦福大學發明的新技術——對基因組調控因子（regulatory elements）可達性的測量。” 這項被稱之為ATAC-seq的新技術是由Howard Y. Chang博士領導的研究團隊開發的,該技術可以使研究人員實時對活細胞進行采樣，了解其在幹什麽。Howard Y. Chang博士說, “在過去,人們需要大量的細胞才能完成這種測量。為了得到某些罕見類型的細胞，可能真正需要一磅的肉來進行遴選。所以，對於一個大活人來講，這是根本不可能的。當然，如果的確需要也不得超過一次。”

何為ATAC-seq？

所謂ATAC-seq是代表采用高通量測序法對易接近轉座酶核染色質的化驗（Assay forTransposase-Accessible Chromatin with highthroughput sequencing）。這是在分子生物學中用於研究染色質(複雜的DNA結構)的一種技術,此方法於2013年首次提出。詳見Jason D Buenrostro,Paul G Giresi, Lisa C Zaba, Howard Y Chang, William J Greenleaf. Transpositionof native chromatin for fast and sensitive epigenomic profiling of openchromatin, DNA-binding proteins and nucleosome position. Nature Methods, 6 October2013, 10(12): 1213-1218. doi:10.1038/nmeth.2688.2015年元月，Howard Y. Chang等人在Current Protocols in Molecular Biology雜誌發表論文，對於ATAC-seq作為一種全基因組核染色質可及性分析方法，也有專門論述，詳見Jason D. Buenrostro, Beijing Wu, Howard Y. Chang, William J. Greenleaf. (January 2015). "ATAC-seq: A Method for Assaying Chromatin Accessibility Genome-Wide". Current Protocols in Molecular Biology. doi:10.1002/0471142727.mb2129s109.

檢查對象的來源

研究人員對實驗室日益增長的細胞,故他們有足夠的細胞來進行相關研究。Howard Y. Chang說，“現在正在研究的僅僅是細胞副本的副本，根本不會接觸到原細胞。幾個月來實驗室細胞的增長，完全改變了細胞的行為,所以研究者不再是關注某個特定人。實驗室的細胞行為如何，與特定個體人吃什麽無關聯係,它們是否與已經感染了的細胞一起並肩戰鬥值得關注。”用實驗室培養的、尚未經曆過任何變化的細胞來進行研究,有可能會使單個基因的調控發生變化。

這項新的研究,2015年7月29日已經在《細胞體係》（Cell Systems）雜誌發表，詳見Kun Qu, Lisa C. Zaba, Paul G. Giresi, RuiLi, Michelle Longmire, Youn H. Kim, William J. Greenleaf,Howard Y. Chang. Individualityand Variation of Personal Regulomes in Primary Human T Cells. Cell Systems, 2015, Vol. 1, Issue 1, p51–61. Published in issue: July 29, 2015. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.cels.2015.06.003.用來自12個健康誌願者的普通血液樣本，來測量某些基因是怎樣被開啟和關閉的,以及這種測量因人而異的情況又會怎樣呢? Howard Y. Chang領導的研究團隊也注視相同的誌願者，在不同的時間發生的改變究竟有多少。研究人員唯一關注的就是被稱為T細胞的免疫細胞,T細胞很容易從標準血液測試中分離得到,方便誌願者供應，而且是免疫係統的一個重要組成部分。

關於T細胞及其應用研究

T細胞是淋巴細胞的主要組分，它具有多種生物學功能，如直接殺傷靶細胞，輔助或抑製B細胞產生抗體，對特異性抗原和促有絲分裂原的應答反應以及產生細胞因子等，是身體中為抵禦疾病感染、腫瘤而形成的英勇鬥士。T細胞產生的免疫應答是細胞免疫，細胞免疫的效應形式主要有兩種：與靶細胞特異性結合，破壞靶細胞膜，直接殺傷靶細胞；另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應擴大和增強。

T細胞，是由胸腺內的淋巴幹細胞分化而成，是淋巴細胞中數量最多，功能最複雜的一類細胞。按其功能可分為3個亞群：輔助性T細胞、抑製性T細胞和細胞毒性T細胞。它們的正常功能對人類抵禦疾病非常重要。到目前為止，有關T細胞的演化以及它與癌症的研究取得了不少進展。特別是21世紀初人類開始的生命方舟計劃對於T細胞的演化以及它與癌症的研究更是取得了突破性的進展。造血幹細胞又稱多能幹細胞，是存在於造血組織中的一群原始造血細胞。其最大特點是能自身複製和分化，通常處於靜止期，當機體需要時，分裂增殖，一部分分化為定向幹細胞，受到一定激素刺激後，進一步分化為各係統的血細胞係。其中淋巴幹細胞進一步分化有兩條途徑。一些幹細胞遷移到胸腺內，在胸腺激素影響下，大量增殖分化成為成熟淋巴細胞的一個亞群，被稱之為T淋巴細胞。

T淋巴細胞來源於骨髓的多能幹細胞（胚胎期則來源於卵黃囊和肝）。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能幹細胞或前T細胞遷移到胸腺內，在胸腺激素的誘導下分化成熟，成為具有免疫活性的T細胞。成熟的T細胞經血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區定居，並可經淋巴管、外周血和組織液等進行再循環，發揮細胞免疫及免疫調節等功能。T細胞的再循環有利於廣泛接觸進入體內的抗原物質，加強免疫應答，較長期保持免疫記憶。T細胞的細胞膜上有許多不同的標誌，主要是表麵抗原和表麵受體。這些表麵標誌都是結合在細胞膜上的巨蛋白分子。

T細胞的“T”字，是采用“胸腺（thymus）”的第一個字母命名的。第二個細胞群在類似法氏囊的器官或組織內受激素作用，成熟並分化為淋巴細胞的另一個亞群，被稱為B淋巴細胞。T細胞不產生抗體，而是直接起作用。所以T細胞的免疫作用叫作“細胞免疫”。B細胞是通過產生抗體起作用。抗體存在於體液裏，所以B細胞的免疫作用叫作“體液免疫”。大多數抗原物質在刺激B細胞形成抗體過程中；需T細胞的協助。在某些情況下，T細胞亦有抑製B細胞的作用。如果抑製性T細胞因受感染、輻射、胸腺功能紊亂等因素的影響而功能降低時，B細胞因失去T細胞的控製而功能亢進，就可能產生大量自身抗體，並引起各種自身免疫病。例如係統性紅斑狼瘡，慢性活動性肝炎、類風濕性關節炎等。同樣，在某些情況下，B細胞也可控製或增強T細胞的功能。由此可見，身體中各類免疫反應，不論是細胞免疫還是體液免液，共同構成了一個極為精細、複雜而完善的防衛體係。

2013年1月初，日本科學家首次培育出能夠殺死癌細胞的T細胞。他們表示這一研究突破為直接將T細胞注入癌症患者體內，用以對抗癌症鋪平了道路。實際上，人體可天然產生T細胞，但數量較少。成功培育T細胞讓將這種細胞大量注入患者體內，以增強免疫係統成為一種可能。

為了培育這種細胞，他們首先對專門殺死一種確定癌細胞的T淋巴細胞進行“再編程”，使其變成另一種細胞，被稱之為“誘導性多功能幹細胞”，誘導性多功能幹細胞隨後發育成功能齊備的T淋巴細胞。誘導性多功能幹細胞發育而成的T淋巴細胞未來可充當一種潛在的癌症治療手段。

日本科學家將專門對抗一種皮膚癌的T淋巴細胞培育成誘導性多功能幹細胞，方式是將這種淋巴細胞暴露在“山中因子”環境下。山中因子（やまなか‐いんし，Yamanaka factor）是一組化合物，能夠讓細胞退回到“非專業性”階段。在實驗室，研究人員將誘導性多功能幹細胞變成T淋巴細胞。與最初的T淋巴細胞一樣，此時的T淋巴細胞也專攻同樣的皮膚癌。它們的基因構成與最初的T淋巴細胞相同，能夠表達癌症特異性受體。研究發現這種新型T淋巴細胞非常活躍，可以產生一種抗癌化合物。

川本浩(Hiroshi Kawamoto)博士表示：“我們成功培育出具有特定抗原的T細胞，方式是培育誘導性多功能幹細胞，而後讓它們變成功能性T細胞。下一步工作是研究這些T細胞到底是具有選擇性地殺死癌細胞還是連同其他細胞一起殺死。如果選擇性殺死癌細胞，這些T細胞便可直接注入患者體內，用於對抗癌症。在不太遙遠的將來，我們便可為癌症患者實施這種療法。”研究發現刊登在《幹細胞》（Stem Cell）雜誌上——Raul Vizcardo, Kyoko Masuda, Daisuke Yamada, Tomokatsu Ikawa, Kanako Shimizu, Shin-ichiro Fujii, Haruhiko Koseki, Hiroshi Kawamoto. Regeneration of Human Tumor Antigen-Speci?c T Cells from iPSCs Derived from Mature CD8⁺ T Cells. Cell Stem Cell，Volume 12, Issue 1, 3 January2013, Pages 31–36.  http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.12.006.

Howard Y. Chang等人的基因調控研究

Howard Y. Chang等人2015年7月29日在《細胞體係》（Cell Systems）雜誌發表的這項新研究，其目標之一就是建立一個衡量基準，在健康人群當中這種基因開關活性變化的有多少。這樣,當其他研究人員對患病的病人采取類似措施時,他們會有一個究竟怎樣才是正常的參照標準。另一個目標是改進測量標準血液樣本基因活性的新技術。

Howard Y. Chang說：“我們對於直接探究活人基因調控非常感興趣，而且著眼於不同個體之間基因調控的差異。我們質疑,‘人的差別或者相似究竟有多少?’當然，這種質疑不同於人人是否具有相同的基因。Howard Y. Chang認為,即使是同卵雙胞胎，其中一個可能患有一種自身免疫性疾病,而另一個可能是完美健康的。實際上,該研究團隊報道超過三分之一的基因活性變異並未與遺傳差異相連接,表明對環境而言，其作用強大，不可低估。Howard Y. Chang說：“我想說絕大多數的基因區別很可能有一個清清楚楚的來源。”盡管在尚未得到證實之前這還僅僅是個猜想。

性別因素

縱觀12名健康誌願者, 人與人之間基因的開啟存在不同模式，有7%的人基因被開啟。對於每個人而言,這些模式持續一段時間後,就像一種獨特的指紋一樣。Howard Y. Chang說：“但對於基因傾向於開啟和關閉的單個最大預測器還是人的性別。就其重要性而言,性別遠比我們看到的所有其他事情都更為重要,甚至比其組合還要重要。”當Howard Y. Chang的研究團隊測量其基因活性水平最高的前500個基因中的30個時，研究人員預計將顯示性別對基因活性的影響,他們發現這30個基因中有20個基因顯示出男女之間，存在顯著的基因活性差異。

Howard Y. Chang在美國斯坦福大學人體動態調節物組中心（Center for Personal Dynamic Regulomes at Stanford University）進行指導研究，他們的目的就在於繪製調節物組圖（map the"regulome"），即所有實時負責基因開啟和關閉的整套調節物組（regulome）圖。

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