jiahe的博客
家和萬事興
3980萬病人與3.9萬億元損失
主筆◎魯伊
向糖尿病飛奔而去
“哢嗒！”
采血針刺破指尖後迅速彈回，幾秒鍾後，一滴血珠從像被螞蟻咬了一口的所在緩緩滲出。
按照說明書上的圖示，把試紙條插入一台手掌大的儀器，屏幕上一行小字閃動，提示用試紙條的頂端輕觸血液，完成吸入。
顯示屏上開始倒計時:5、4、3、2、1。一個數字跳了出來——7.9。
7.9毫摩爾/L，這是這一刻我的血糖值，它意味著根據估算，我的1升血液中大約存在有7.9毫摩爾葡萄糖。
在這裏我們需要重新翻開課本。摩爾是計算物質的量的國際單位，1摩爾等於6.0221367×1023個分子。放在手邊的這台應用了親水膜技術的便攜式血糖儀，所需采血量僅有1微升，並不比夏日一隻蚊子的晚餐更多，想象在如此微小的一滴鮮血中，此時正有4757487993000000多個葡萄糖分子在狂歡，實在是一件奇妙的事。
它們的舞會剛開始不久，兩小時前，它們還是鐵板上烤得吱吱作響的鵝肝、牛排，剛剛從烤箱中端出的五彩意大利比薩，彌漫著異香的印度咖喱和泰國冬陰功湯，鮮紅肥厚的金槍魚片和酥脆的天婦羅炸蝦，五色繽紛的西瓜、哈密瓜、菠蘿、獼猴桃和火龍果，如自來水般流淌的紮啤，以及絲般滑膩的哈根達斯冰激淩……
我正身處這個城市最流行的一家高級自助餐廳。下著小雨的陰冷的周五傍晚，每一條道路都被亮著刺目紅燈的汽車塞滿，如此這般一個溫暖、明亮、飄散著食物香氣和悅耳音樂的所在，猶如天堂。號稱世界第一的夢幻天幕在窗外展示著不真實的蔚藍海底和深遠宇宙，疲憊嘈雜的人世仿佛與這裏無關。端著盤子穿梭在不待吃完便被迅速補充的食物之間，人們最大的煩惱，或許不過是恨胃太小。
我的煩惱略多一些。它來自血糖儀上的數字。
按照世界衛生組織(WHO)與國際糖尿病聯盟(IDF)聯合專家顧問組2005年11月日內瓦會議上的討論結果，餐後兩小時血糖大於或等於7.8毫摩爾/升但小於11.1毫摩爾/升，即可認定為糖耐量受損(Impaired Glucose Tolerance，簡稱IGT)。盡管還夠不上糖尿病的標準(空腹血糖大於等於7毫摩爾/升，或餐後2小時血糖大於等於11.1毫摩爾/升)，但是，它與空腹血糖受損(Impaired Fasting Glucose，簡稱IFG，標準為空腹血糖大於等於6.1毫摩爾/升但小於7.0毫摩爾/升)一道，被統稱為糖尿病前期(Pre-diabetes)。對中國及國際上多個人群的前瞻性研究表明，約有40%到50%的糖耐量受損人群，會在10年內患上二型糖尿病，心血管病變和微血管病變的危險也會顯著增加。
我還沒有到要因此惶恐的地步。采用葡萄糖氧化酶比色法測量毛細血管全血葡萄糖的家用血糖儀，獲取的數值與醫院中采集靜脈血測得的血漿葡萄糖濃度有一定偏差。而且標準的口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，接受測試者需要至少3天內正常飲食，正常活動量，在早上空腹的情況下喝下含有75克無水葡萄糖的液體，然後於兩小時後采血測定，而在兩個小時前的這頓饕餮大餐中，我吃下的水果和冰激淩中所含的糖就不隻75克。
可是這個結果還是令人吃驚。一直以來，我以為糖尿病離我很遠:我還算年輕，很瘦，直係親屬中沒一個糖尿病人，不抽煙，一周至少去一次健身房，除了有點貪口腹之欲——這在這個美食風行的年代實在算不了什麽，況且“怎麽吃也不胖”又是太方便的借口——我覺得自己過著完美的健康生活。
數字卻說，我錯了。
更可怕的是，兩個小時前，當我走進這家餐廳時，血糖值是更健康的4.8毫摩爾/升。但是那感覺並不好，饑餓和寒冷讓人脾氣變壞，一切看起來都那麽不順眼，隻有一盤食物下肚，暖意和幸福感才緩緩從胃的所在向上發散。
這種對食物的渴盼和需求存在於我們的血液中。1962年，美國遺傳學家詹姆斯·尼爾(James Neel)通過觀察Pima印第安人和太平洋島國上原住民的糖尿病發病狀況，提出了“節儉基因”(Thrift Gene)理論，在他看來，先天基因是解釋現代社會中糖尿病發病率激增的關鍵。
節儉基因怎麽會和糖尿病扯上了關係？
要了解這一點，我們不妨跟隨一碗米飯，在體內進行一次短途旅行。
米飯的主要成分是澱粉，它是由10個以上葡萄糖分子組成的多糖碳水化合物，盡管口腔唾液中含有可以催化水解澱粉的澱粉酶，但一進入胃，這些酶便被迅速滅活。所以，對這碗米飯的真正消化吸收，是從小腸開始的。
小腸的α澱粉酶可以將不溶於水的澱粉分解成麥芽寡糖、麥芽糖和糊精，糊精是一種甜度略低於葡萄糖的澱粉分解中間產物。高溫也是促成澱粉分解為糊精的一種手段，熬粥時表麵浮起一層甜甜的“粥皮”，那就是糊精。無論是麥芽寡糖、麥芽糖或糊精，都需要小腸黏膜上皮細胞分泌的酶進一步分解成隻有一個分子的葡萄糖，才能通過腸壁進入血液，直接被組織利用。
主要來自碳水化合物的葡萄糖，來自蛋白質的氨基酸，以及來自脂肪的遊離脂肪酸，是維持生命的三大能量來源。由於葡萄糖是大腦唯一可以利用的能量源，在某種意義上，它的地位更加重要。
進入血液的葡萄糖，如果不能被合理安排運用，最終會隨著尿液排出，這將是一種極大的能量浪費。幸好，健康的身體擁有一整套可以媲美金融係統的精密完善的體係，力求把每一分錢——葡萄糖——都花在刀刃上。胰腺，就是這個金融體係裏的關鍵角色。
當察覺到進餐後血液中葡萄糖水平升高後，胰腺β細胞迅速派出胰島素，它先是給“中央銀行”肝髒打了個電話，讓後者趕快把多餘的現金收好——把血糖轉化為肝糖原加以儲存，然後又對廣大人民群眾——肌纖維和脂肪——發表一番演說，鼓勵他們擴大內需，多多消費——打開細胞離子通道，增加對葡萄糖的吸收。與此同時，他也沒忘了企業家的義務，及時向高高在上的“頭兒”交稅。胰島素所做的這些工作在饑餓狀態時都能派上用場，屆時胰腺α細胞分泌的胰高血糖素會分頭從肝髒和外周組織征調預先儲備的能量，然後滿足供給。
胰腺長袖善舞，聰明能幹，但卻有一個毛病:他是苦出身。
在漫長的進化過程中，食物缺乏一直是人類麵臨的最主要威脅，由於食物供應的不確定性和食物不能被長期保留，人類一直過著飽一頓、餓幾頓的生活，能夠最大限度有效利用食物的個體從而擁有生存上的優勢。在經曆了反複的饑荒選擇後，具有生存優勢的個體和他們體內的基因，就會通過自然選擇的方式被保留下來。
尼爾將這些保留下來的、同胰島素分泌有關的基因命名為節儉基因，它們可以在飽餐一頓後刺激大量分泌胰島素，從而最大限度地轉化利用血液中的葡萄糖。雖然這樣做的代價是可能導致肥胖和高胰島素血症，但它對肌體的危害所造成的生存威脅，卻直到中年後才會表現出來，而在人類曆史的絕大部分時間裏，人的平均壽命不到30歲。
在尼爾之後，對節儉基因的進一步研究從多個方麵為糖尿病的發生給出了可能的解釋。為什麽我們麵對食物時表現得如此軟弱？因為盡可能多吃才會為接踵而至的食物匱乏做好準備。為什麽會出現肌肉的胰島素抵抗？因為在碳水化合物攝入有限的情況下，要首先保證神經係統的能量供應，肌肉對葡萄糖的需求隻能放在第二位。為什麽相對於具有升高血糖作用的胰高血糖素來說，胰島素降低血糖的效力顯得較弱？因為低血糖會讓人昏迷，高血糖的並發症卻在多年後才表現出危害。
如此種種，令生活在今天的我們擁有一份祖先饋贈的禮物——允許我們肥胖的基因。
別抱怨，在生命每時每刻都在受著饑荒、傳染病和戰爭威脅的它們眼中，這是一份滿懷愛意的饋贈。就像經曆過1959年到1961年大饑荒的中國人，總會習慣使然地勸人多吃一碗飯一樣。
然而，世界變了。
農業和畜牧業從20世紀中期開始的革命，讓人類能夠擁有的食物總量達到前所未有的高度，我們進入有史以來最不用為填飽肚子發愁的階段。冷藏技術的發明和運輸倉儲的技術改進，不僅讓挪威三文魚出現在中國人的飯桌，也讓超市能夠從早到晚供應新鮮的豬肉和牛奶，每個人在家中儲存足夠多的速凍餃子和冰激淩——100年前即使是達官貴人，也不可能想象這樣的情形。酒池肉林，第一次從傳說變成人們觸手可及的現實。
與此同時，醫學的進步讓我們活得更長，但這並非沒有代價。不會在30歲之前因為天花、闌尾炎、傷口感染、老虎襲擊而送命的結果，是地球上有更多人活到老年，不得不忍受衰老——這一導致心血管疾病、癌症、二型糖尿病和老年癡呆症的根本原因——的摧殘。幾萬年來幫助人類生存繁衍的優勢基因，變成了劣勢基因。
雪上加霜的是全球化帶來的生活方式的改變。在發展中國家，這種影響尤為顯著。
長久以來，人們習慣把發病率占糖尿病總數95%的二型糖尿病稱為“富貴病”，可是看一眼國際糖尿病聯盟公布的2007年全球糖尿病患者人數最多的5個國家，你會發現擁有4090萬糖尿病人的印度高居首位，其次是中國的3980萬人，接下來才輪到美國的1920萬人，俄羅斯960萬人，德國740萬人。基於人口的統計數字並不能完全說明問題，另一項數據更有說服力，在美國，糖尿病的主要患病人群是收入低、受教育水平低、社會地位低的黑人、少數民族及外來移民:2006年，紐約市衛生局進行的調查顯示，在黑人和中南美移民聚居的東哈雷姆區，糖尿病患病率約為16%到20%，而在幾條街區之隔的上東區(Upper East Side)，高檔公寓密集之處，數字僅為1%。
在糖尿病的問題上，印度或許更能為我們提供鏡鑒。
還記得《世界是平的》開篇中描述的印度“矽穀”班加羅爾KGA高爾夫球場的情景嗎？
“……我們的一個球童戴的是美國3M公司的帽子，球場外的交通標識是德州儀器公司讚助的，而路邊必勝客的廣告牌上印著熱氣騰騰的比薩餅，大標題是:無比美味！”
這一切似曾相識？那麽，《紐約時報》記者克萊恩菲爾德(N.R.Kleinfield)描述的這些呢:
“傳統審視印度的方式著眼於短缺——缺糧食，缺錢，艱難謀生。3億人掙紮在貧困線下，債台高築的農民自殺，數百萬兒童營養缺乏。
“但是，也有另外的一個著眼點:新興的人數日益擴大的中產階級和上層人士。
“在一個變化的印度，成功遵循這樣的模式:賺大錢，買車，買房，用仆人，下館子，得糖尿病。”
克萊恩菲爾德由此發出警報:與美國的情況不同，這些向糖尿病的迅速滑落的印度中產階級，被當成振興經濟的希望，而醫療基礎設施和保險製度遠遠不夠完善的現實，會使糖尿病和心血管疾病變成吞噬此前積累所有財富的無底洞。這樣的悲劇正在上演。
然而，在一個勞動適齡人口占多數、剛剛體會到財富所能帶來的愉悅、年輕氣盛的國家，主要襲擊對象是老年人的糖尿病畢竟是太遙遠、太靜默的一種威脅。雖然無論相對數字還是絕對數字，都在昭告這種威脅的迫近。
人們已經要為堵車擔心，為股票擔心，為房價擔心，為職位擔心。哈佛大學公共衛生學院的一項研究表明，壓力會刺激人對高糖和高脂食物的渴求，即使清楚它們對健康的害處。
於是，我們吸著煙，喝著酒，坐在辦公室的格子間裏，坐在汽車裏，坐在對著電視機的沙發上。
於是，我們最激烈的運動，不過是向著糖尿病一路飛奔……-
5580億美元，按現在匯率，大約3.9萬億人民幣。這是中國從2005年到2015年，由於心髒病、中風和糖尿病導致過早死亡而將損失的國民收入估值(按購買力平價計算)。統計顯示，絕大部分心髒病與中風和糖尿病有關。
如果可以在今後10年內將慢性病死亡率在現有趨勢基礎上每年降低2%，將會給中國帶來360億美元的累計經濟效益。
“我要跟他們鬥爭”
紀立農的臨時辦公室，在北京人民醫院一棟老宿舍樓的二層，炸油餅和包子的味道從門縫飄進來，源頭是旁邊的員工食堂。簡陋的房間裏，書桌、櫃子、地麵，被一摞摞的書和資料堆滿，上麵薄薄的一層灰塵預示主人的疏於清理。
“反正回頭要搬，懶得收拾。”這個今年46歲的醫生，不是那種滔滔不絕的講者。他不太愛開口，說話的聲音很低，加上天生笑眯眯的表情，感覺上很溫和，甚至有點漫不經心。他自己也承認，“我是一個要催債人推著做事的人”。
正因為如此，“鬥爭”，這樣一個堅硬確定、帶著革命年代味道的詞從他口中說出的時候，會讓人有一瞬間的驚詫。
他簡曆上的頭銜很多:北京大學人民醫院內分泌科主任、北京大學糖尿病中心共同主任、中國醫師協會內分泌代謝醫師分會會長、北京市糖尿病學專業委員會主任委員、國際糖尿病聯盟(IDF)理事、國際糖尿病聯盟亞洲西太平洋地區(IDF-WPR)糖尿病政策組成員、《中國糖尿病》雜誌主編……
然而在這一刻，坐在麵前的，是作為首席科學家的紀立農，搓著手，兩眼發亮地介紹著由他設計並主持的北京糖尿病前期幹預和逆轉研究(BPRP)。由北京市科委投入800萬元人民幣、北京地區31家醫院共同進行的這項研究，將在2007年到2010年這3年中，對入選的2000名處於糖尿病前期狀態的人隨機分組，加以生活方式幹預和藥物幹預。通過試驗結束後得到的數據，就可以對幹預手段的有效性和安全性做出評判。和以往在糖尿病前期人群中所做的研究不同，這項研究的目標是讓糖尿病前期的人逆轉回到正常血糖狀態。
1921年，艾略特·加斯林(Elliot Joslin)——哈佛大學加斯林糖尿病中心(Joslin Diabetes Center)的創始人，在《美國醫學聯合會雜誌》上寫過這樣一段話:
“在新英格蘭的一個小鎮……在寧靜、榆樹成蔭的大道邊曾經矗立著3棟房屋……這3所房子曾住過4個女人和3個男人，其中6人最終死於糖尿病。盡管他們毗鄰而居，且死於同樣的病症，但是當時沒有人想到這是一種流行病。相反，如果患者死於猩紅熱、傷寒或者肺結核，那麽地方和國家的衛生部門就會做出緊急反應，采取措施發現傳染源和預防複發。但是由於該病是糖尿病，而且從發病到死亡的間隔時間較長，這種災難便被忽視了。”
在加斯林糖尿病中心學習過3年、又當了兩年客座副教授的紀立農，對這段後來被收入全球權威糖尿病教材《加斯林糖尿病學》(Joslin's Diabetes Mellitus)的話再熟悉不過，而還在北京醫科大學讀書的時候，他的老師便已經諄諄教導，一個好的醫學院畢業生應該是集醫、教、研為一身。他很明白，自己要做的事情不止是當一名一下午看十幾個專家門診的主任醫師，還要讓他所知道的災難為人所知，並且找出科學的解決辦法。
盡管有點晚，但作為流行病的糖尿病所帶來的種種危害的信息，已經開始被傳達轉告。
2005年，世界衛生組織發布了一份名為《預防慢性病:一項至關重要的投資》(Preventing Chronic Diseases: A Vital Investment)的報告，報告中一個與中國有關的數字龐大得令人吃驚:5580億美元——按現在匯率，大約3.9萬億人民幣。這是中國從2005年到2015年，由於心髒病、中風和糖尿病導致過早死亡而將損失的國民收入估值(按購買力平價計算)。值得注意的是，統計顯示，絕大部分心髒病與中風與糖尿病有關。
在表明問題的嚴重性後，報告也給出了解決方案:如果可以在今後10年內將慢性病死亡率在現有趨勢基礎上每年降低2%，將會給中國帶來360億美元的累計經濟效益。
值得一提的是，中國衛生部副部長王隴德在為這份報告而寫的序言中，表現出相當積極的姿態。他表示，全國慢性病控製網絡正在建設中，而對慢性病流行狀況進行的監測以及幹預也正逐步展開。
經濟學中的成本/收益計算是促成決策轉變的重要因素，畢竟，80%的二型糖尿病可以預防，即使發展成為糖尿病，如果可以在早期對血糖和並發症加以有效控製，醫療開支也並不高。一項研究顯示，中國的城市居民中，一個沒有並發症的糖尿病患者直接醫療花費是451美元/年，但在出現並發症後，數字就上升到了1694美元/年。
預防的重要性成為共識，但如何預防？世界衛生組織給出的建議，隻有籠統的健康飲食結構和積極鍛煉。可是，怎樣才是健康的飲食結構？對一個正常人的膳食建議，是否適用於一個已經有比較高糖尿病風險的人？每天散步一個小時和跑步機上狂奔15分鍾相比，哪個才算積極的鍛煉？林林總總宣稱可以預防糖尿病的藥物，到底是不是真的有效？一些已經在開始使用的預防措施，風險收益比是否足夠支持擴大推廣？
在互聯網上，似乎可以找到所有這些問題的答案，無數時刻準備著的健康專家給出各種各樣的建議，但它們的背後很少有科學證據支持。
“現代循證醫學的一個基本原則，是任何決定——包括臨床醫生的診斷和治療方案、專家製定的治療指南，以及衛生部門的衛生決策——都應當基於臨床科學研究所獲得的客觀可靠的證據。”紀立農表示。
而這些證據，隻能來自需要大量時間、金錢和人力投入的流行病學調查和臨床研究。令人遺憾的是，直到最近，我國的這類調查研究仍寥寥可數，甚至作為一切基礎的糖尿病患病率，權威數字也隻能追溯到2002年8月到12月進行的“中國居民營養與健康狀況調查”。在那次調查中，通過對全國六類地區的98509人進行血糖測定，得出18歲以上居民糖尿病患病率為2.6%，空腹血糖受損率為1.9%。有專家指出，受限於調查時間和抽樣人群，這個數字很可能並不反映真實情況，最可能從預防中獲益的糖尿病前期人群——中年人和青年人，因為調查時段局限於這些人的白天上班時間，幾乎未被覆蓋在內。
具有諷刺意味的是，國際上第一個隨機分組、以單純生活方式幹預預防糖尿病的臨床試驗，是上世紀80年代中期由中日友好醫院和大慶油田總醫院共同進行的“大慶糖尿病預防前瞻性研究”。該項研究表明，以控製飲食和增加體力活動為主要內容的生活方式幹預，可以在高危人群降低糖尿病發病率42%。後來廣為引用的美國糖尿病預防計劃(DPP)和芬蘭糖尿病預防研究(DPS)，都是受到大慶研究的啟發而設計進行的。然而，大慶研究的結果並沒有轉化為公共衛生決策，後續研究也無以為繼，新成長起來的一代中國糖尿病醫生，更多的在討論以國外人群為目標進行的臨床實驗結果，大慶試驗漸漸被遺忘。
生命中不可承受之重
飄著小雨的傍晚，趙滿樹開著他的灰色速騰轎車，穿越白頤路。
1997年，他大學畢業剛從武漢分到北京時，單位附近的這條路上還栽著6排高大的白楊樹，走路的、騎自行車的和開汽車的，共享美麗的林蔭。後來為了解決交通擁堵，樹砍掉了，路拓寬了，自行車也越來越少了，可堵車卻變得更嚴重，因為車多了。
想想也是，他不也在去年加入了有車一族嗎？
車是他認識女朋友3天後買的，就在一星期前，那個女孩變成了他的妻子。每天晚上，他開車到她單位樓下接她下班，下麵的行程通常是一起吃飯——趙滿樹對美食很有心得，單位周圍哪家飯館好吃，哪家不過是徒有其名，哪家品質逐漸下降，他都能一一道來。他說，以前吃飯是為了填飽肚子，現在吃的卻是心情，所以盡管他對北京館子裏做的魚不太喜歡，還是很樂意陪著老婆去一家出名人多的店吃水煮魚。
趙滿樹屬牛，因為這，舉行婚禮的時候他沒有租花車，而是讓妻子在自家速騰上用水彩畫了牽著手的一牛一馬——她的屬相。這個月過35歲生日的他，笑起來還像個大男孩，卻總把老氣橫秋的“到了我這個年紀……”掛在嘴邊:“到了我這個年紀，明白什麽是自己喜歡的，一旦抓住，就不會隨便放手。”
“到了我這個年紀，開始知道，很多東西並不隻是個人的事，至少會有兩代人受到影響。”
不過，說歸說，做歸做，等妻子從寫字樓下來的當兒，他拉開一罐果汁啤酒，喝了一大口，愜意地倚在駕駛座上。
這不是他此時應該做的事。
“沒關係，這裏麵沒有酒精。”
可真正的問題，出在糖上。
以現有的任何標準，趙滿樹都不是一個病人，可他屬於IGT——糖耐量受損人群。今年2月，忙著工作和操辦婚事的他突然血壓升高，而且很不穩定，到醫院做了一串檢查，血壓的問題解決了，卻發現血糖有點不正常。3月7日的檢驗單上，他的胰島素120分鍾濃度是31.86uU/ml，而參考值為2.6到24.9。
“這種情況一般預示著胰島素抵抗的存在，常見於體重超重或肥胖的人，如果不伴有糖尿病、高血壓和血脂紊亂，無需藥物治療，但是，長期胰島素抵抗的存在可以導致糖尿病和心血管病。”紀立農說。
所謂胰島素抵抗，指身體外周組織對糖的敏感度降低，這時候，為了讓血液中的葡萄糖濃度降低，胰腺必須分泌出更多的胰島素。這就像物價飛漲的時候，原來隻要花10塊錢買的豬肉，現在需要花上20甚至30塊錢。
如果我們的胰腺β細胞可以無限製地分泌胰島素，這並不是很大的問題，正如假設一個人錢足夠多，再怎麽通貨膨脹也沒有關係。但是，我們的胰腺β細胞並沒有那麽富可敵國，它的功能會逐漸衰竭，而這可能是由基因注定的。
我們不能改變基因，但卻可以改變自己。美國糖尿病協會的網站上有一個小測試，勾選幾個答案，你就能預測未來10年內患二型糖尿病的危險，一項不同選擇就可以讓一個人的風險從5下降到0——那一項是運動。最直接的作用，運動消耗肌糖原，從而增加肌肉細胞對胰島素的敏感度，轉運更多的血糖到細胞內部，而間接的作用，運動能夠減少脂肪在體內的積存。過多的脂肪，尤其是腰腹部位的脂肪，乃是導致胰島素抵抗的一個主要原因。
可是，並不是所有處在IGT特殊狀態中的人都知道這一點。在很多人看來，胖一點沒什麽不妥，除了要買大一號的褲子。然而，他們的確比普通人群、甚至是發達國家如美國的IGT人群麵對更大的健康風險。
“通常提到IGT，都會說10年之後，約有1/3會變成糖尿病，1/3變成正常人，另外1/3則一直保持在IGT的狀態。”北京諾華製藥臨床開發及醫學事務部經理邱歆海說。但是，上世紀80年代中期進行的中國大慶糖尿病預防研究得到的數據卻表明，同美國的IGT人群相比，中國的糖耐量受損人群邁向二型糖尿病的速度更快。
“體重指數為22.4的中國IGT人群發病率為13.3%，遠比中國人肥胖的美國IGT人群中，體重指數為34.2者發病率僅為11.1%。”大慶試驗的參與者、中日友好醫院的李光偉教授在2006年2月發表於《中華內科雜誌》的文章中如此指出。
趙滿樹知道這種風險的存在，所以當醫生向他提及，有一項專門對IGT人群進行逆轉幹預的臨床試驗正在招募誌願者的時候，他爽快地答應了。
與趙滿樹同齡的人中，願意像他這樣想的人並不多。每周二和周三，位於北京人民醫院門診樓3樓的內分泌科第7診室會變成北京糖尿病前期幹預和逆轉研究的001號中心，盡管招募對象的年齡下線設定到25歲，光顧這裏的人多數是五六十歲，已經或將要退休的老人。偶爾有40歲上下的人拿著檢驗單進來谘詢，一聽說要堅持運動鍛煉、定期回訪，還可能要吃藥，搖搖頭就離開了。
“糖尿病的危險在於它是一種數字病。”紀立農說，“經典意義上的病，是當一個人感覺不舒服了，去看醫生，才叫病人，但糖尿病對人體的影響在很長時間裏沒有症狀，醫生依靠數字進行診斷，再依靠數字加以控製。”這增加了糖尿病治療的難度。
對於比糖尿病更依賴數字的糖尿病前期人群，幹預的難度更大，而且，紀立農並沒有現成的答案。
根據他的實驗設計，BPRP所有受試者將隨機分成4組，分別是標準生活方式幹預加安慰劑組、標準生活方式幹預加吡格列酮組、強化生活方式幹預加安慰劑組、強化生活方式幹預加吡格列酮組。試驗中使用的鹽酸吡格列酮，是臨床上常用的一種口服降糖藥，它的作用機製是增加機體對胰島素的敏感性，從而減少胰島素抵抗。不過，無論是參與研究的受試者還是負責的醫生和研究人員，都無法知道某一個受試者服下的是真正的藥物還是安慰劑。這種國際臨床研究通行的雙盲設計，可以避免安慰劑效果對最終結果的影響。
“我們不承諾您參加本試驗一定會得到好處，通過本試驗的幹預措施，有可能使您的血糖恢複至正常狀態，但也有可能不能逆轉或阻止您的病情進展。”每一個同意參與BPRP研究的人，都會被提醒仔細閱讀《知情同意書》上的這段話，有人因此被嚇回去。
可這是事實。美國糖尿病預防計劃(DPP)對3234名IGT受試者進行3年強化生活方式幹預和二甲雙胍藥物幹預的結果，顯示生活方式幹預組的人轉化為糖尿病的風險降低58%，而服用二甲雙胍的一組降低31%;芬蘭研究FDPS隻選擇生活方式幹預，風險降低58%。但是，它們都不能解答，在中國，在北京，一個局部城區糖尿病流行病學調查顯示每10個成年人就有一人患糖尿病的地方，一個因為醫療資源限製不可能像美國DPP研究中那樣用巨額投入保證強化生活方式轉變持續下去的地方，究竟哪一種才是更好的逆轉方案。
這些都有賴於BPRP給出的證據。
試驗外的真實世界
可是，一項試驗給出的證據，又能在多大程度上指導臨床？紀立農對此十分謹慎。即使提到的是自己主持的研究，他也會不斷提醒聽眾，每個試驗都有其局限性，而醫生麵對的，是一個複雜得多的真實世界。
這種謹慎源自他在加斯林糖尿病中心學習的經曆。那時，他經常參加哈佛醫學院每周固定的學術講座，全世界最著名的糖尿病專家都會飛來這裏作報告，給他留下最深印象的是報告後的討論環節。提問者會從各個角度挑戰報告人給出的數據和結論，有時候，是為了獲知競爭對手的研究方向，但更多時候，隻是出於循證醫學的質疑精神。
所以，“拿證據來”，成了他經常掛在嘴邊的一句話。
而在尋找證據的過程中，他發現許多問題都是未被解答的。比如，誰才是最能從幹預逆轉試驗中獲益的人？對DPP試驗的深入分析顯示，在25到44歲的年輕人群中，二甲雙胍的幹預更有效，而在年齡較大的人群中卻和安慰劑相差不遠。再比如，對於肥胖的受試者，某種藥物能顯示出更好的幹預作用，那麽其他的人群，其他藥物呢？又比如，一些號稱有預防糖尿病作用的藥物，其結果上的差異到底是藥物的降血糖作用在發揮作用，還是真正實現了逆轉？
不斷拋出的問題，讓紀立農成了一個出名“難纏”的專家，很多時候這要冒得罪人的風險。比如，當一些專家還在重複著胰島素促泌劑可能加速胰腺β細胞衰亡的理論時，指出《加斯林糖尿病學》中那句“尚無證據表明磺脲類藥物促進β細胞生長或者加速β細胞衰竭”，所需要的，並不僅僅是看書和讀論文時更細致一些。而在對某種新藥的讚頌四起時，他也會一針見血地指出，動物試驗中表現出來的結果未必可以在人體上複製，就像科學家其實早已經找到了治愈糖尿病鼠的辦法，但人的糖尿病依然是無法根治的慢性病。
紀立農從不掩飾他對BPRP結果的期待，但是在他看來，這項研究最大的價值，其實在於教育培養了31個參與醫院——其中許多是區縣的小醫院——中的糖尿病醫生，通過他們將逆轉糖尿病前期的理念和被循證醫學證實的一些有效手段傳達出去。而參與此項研究的受試者，也可以借此增加對糖尿病及其並發症預防和治療方麵的知識，惠及自己的家人。-
1965年，拜爾公司下屬的Ames美國公司發明了一種可以測量血糖的產品，名為Dextrostix——把一滴血滴到試紙上，1分鍾後衝洗掉血跡，像使用pH試紙一樣和比色卡相對比，就能根據顏色讀出血糖值。但這種使用方式對大多數人而言非常不便，當顯示的顏色處於兩種標準色之間時，就很難判斷究竟怎樣讀數。
1970年，Ames公司意識到Dextrostix難用，就將其改進為反射測光儀，將反射光送到光電管上，通過可以搖擺的指針讀出數據。1971年，他們獲得了美國批發的第一個血糖儀專利，發明人是Ames公司的湯姆·克萊曼斯(Tom Clemens)。
上世紀70年代，血糖儀僅在醫院使用，長約25厘米，需要連接電源。1980年前後，血糖儀才開始進入糖尿病患者家庭。第一位個人購買者叫做迪克·伯恩斯坦(Dick Bernstein)，是一位美國工程師，他自青少年時代起就患有一型糖尿病，常常一個月內要住院治療一兩次，不是因為酮酸中毒就是因為血糖過低或二者皆有，病情自己完全無法控製。他曾在醫生的診所裏見識過血糖儀，於是就給Ames公司的人打電話說他想買一台。
Ames公司的人說需要有處方，最後經過一番討論，又因為迪克的妻子是位精神病學博士，他得到了屬於自己的血糖儀。
迪克在家監測血糖，就不用再去住院，痤瘡也好了，感覺更健康。一台儀器幾乎改變了他的生活，他變成了一位狂熱者，在紐約市到處說服糖尿病人像他一樣做。45歲時，他還去讀了個醫學博士，後來成為紐約市的開業醫生。
1986年和1987年是血糖儀曆史上的一個轉折。1986年美國雅培公司開發了第一台電化學法血糖儀Exactech Pen，電化學技術取代了原先的比色法成為這個領域的主流。接下來的一年，強生Lifescan公司的血糖儀One Touch上市，它根本不需要擦血，因為操作簡單而占領了市場。
隨著技術不斷提高，目前的血糖儀發展到隻有巴掌大小，采血量隻需1微升甚至更低，比如斯而森公司的利舒坦(Freestyle)采血量為0.3微升，比一隻蚊子的吸血量還要小，采血部位除了傳統手指外還有上臂、前臂、大腿、小腿手掌等部位。還有些數字化的血糖儀可以同時儲存若幹個測量結果，包括日期和時間，從而可幫助醫生對測試數據進行分析。試紙也在不斷改進，有些采用了親水膜技術，可自動將血樣快速完全吸入，5秒鍾就能測出血糖數據，精確度可與醫院化驗室的測試結果直接比較。
未來的血糖儀也正在發展中，比如無創血糖儀，使用它時患者不用再忍受針刺的痛苦。這種血糖儀用紅外線照射人體，與血糖無關的人體組織，比如皮膚、骨骼、肌肉、水等將吸收大部分紅外線，餘留少量代表血糖特征的反射或吸收紅外線，可以從中提取血糖值。強生(中國)醫療器材有限公司的相關人員介紹說，這是新一代血糖儀的發展趨勢，但是目前這種技術還不成熟，血糖儀尺寸也較大，還有待研究人員繼續改進。
“隻需要提兩個簡單的問題，就可判斷出一個人的胰島素智商:什麽是人胰島素？什麽又是人胰島素類似物？”
《紐約時報》健康專欄上的一篇文章如此建議。拿它們來問坐在候診長椅上的張靜(化名)，得到的答案是:“人胰島素？是從人的胰腺中提取的胰島素嗎？人胰島素類似物，該不會是猴子的胰島素吧？”
即使在室內，張靜也戴著深色太陽鏡，棒球帽的帽簷壓得很低。“像個明星似的。”她自嘲地笑。真相其實十分冷酷。一個月前，她的生日晚宴，年輕時雙眼視力2.0、差點入選職業射擊隊的張靜驚恐地發現，女兒捧到麵前的無糖蛋糕上，“媽媽生日快樂”幾個大字，在她眼中隻是一團白茫茫模糊的影子。
兩周前進行的激光手術暫時延緩了張靜視力減退的進程，但是，失明的威脅有如躲在角落的幽靈，始終徘徊不去。數據顯示，糖尿病引起的視網膜病變是美國20歲到74歲之間人群失明的首要病因。目前，這種病變既不能完全預防，也無法完全治愈。不過，英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)證實，采用磺脲類藥物或胰島素治療，嚴格控製血糖，可以使視網膜病變進展的危險性降低17%，致盲危險降低16%。
她知道自己患有二型糖尿病的曆史已經有7年，隻在最開始的時候打過一次胰島素，偏偏就發生了低血糖反應，“就跟死了一樣，得急診搶救”。那之後她三天打魚兩天曬網地吃著降糖藥，懷著僥幸心理想，好多人不吃藥不也沒事。直到這一次，她才發現，糖尿病並發症出現的概率，比想象中高得多，而對高血糖放任不理的代價，是可能將無法看到女兒的婚禮。
包裏裝著一厚疊女兒幫忙Google到的口服降糖藥資料，張靜邁進診室的第一句話就是：“大夫，隨便您開什麽藥，隻要能把血糖控製住，我這回都聽您的——除了胰島素。”
自從1922年1月，14歲的加拿大少年倫納德·湯普森(Leonard Thompson)成為世界上第一個接受胰島素治療的糖尿病患者，此後30多年裏，胰島素一直是糖尿病人唯一的藥物選擇。這一曆史讓許多人先入為主地把糖尿病治療與使用胰島素畫上等號。而早期胰島素療法的缺點，如低血糖、肥胖、注射部位脂肪萎縮或增生、高胰島素血症，以及反複注射帶來的身體疼痛與心理陰影、儲存攜帶胰島素的麻煩、高昂的價格，都讓尚未出現並發症的二型糖尿病患者寧可對它敬而遠之——畢竟，隻有占糖尿病人群極少數(約5%)的一型糖尿病患者才會離了胰島素就沒法存活，而在相當長的時間裏，即使不加治療，二型糖尿病患者也不會察覺到身體的不適。事實上，國際糖尿病聯盟(IDF)調查得出的數據顯示，至少50%的糖尿病人不了解自己的病變狀況，在一些醫療條件落後的發展中國家，這一比例可以高達80%。
從50年代開始，胰島素之外的另一種選擇——磺脲類口服降糖藥——出現在人們的視野中。近20年來，各製藥巨頭先後推出的雙胍類、α-糖苷酶抑製劑類、噻唑烷二酮類和格列奈類藥物，更是讓糖尿病治療藥物市場呈現前所未有的熱鬧景象。這又令許多人產生另外一種錯覺，認為後胰島素的時代已經來臨，即使不用胰島素，也可以有很多的選擇，認為現代醫學的進步已經可以讓糖尿病得到控製，認為隻要吃得起進口的好藥，能找到大醫院裏的著名專家，一切問題都可以迎刃而解。
張靜的心路曆程，是眾多中國糖尿病患者情況的一個真實縮影。
然而，她錯了。
二型糖尿病患者長時間對血糖不加以有效控製的結果，是胰腺β細胞的加速衰竭直至完全失去功能。當糖尿病發展到中後期，無論吞下多少片促進胰島素分泌的藥物，嚴重受損的胰腺β細胞也不再能夠分泌出滿足生理需要的胰島素。此時，旨在增加肝髒、肌肉和脂肪對胰島素敏感程度的增敏劑，也成了無的放矢。
“怎麽才能讓驢子跑起來？”禮來中國醫學及注冊事務副總裁、內分泌醫生出身的鄭以漫最喜歡用比喻說明問題，“小孩子都知道，前麵吊著根胡蘿卜，後麵用棒子趕。促泌劑是棒子，增敏劑就是胡蘿卜。”如果驢子還有力氣，這些當然是不錯的手段。然而，在驢子長途跋涉後疲憊不堪、癱倒在地的情況下，無論是棒子還是胡蘿卜，都會失去效力。
張靜的胰腺，很不幸地，便是這樣一頭奄奄一息的驢子。
她事實上已經沒有別的選擇，除了胰島素。
而她對胰島素的認識，很大程度上還停留在幾十年前的水平。
“不會有人再試圖開發一種比胰島素降糖效果更強大的藥物。這個問題在1921年就已經解決。但是，為什麽從50年代到現在，還有那麽多的製藥廠願意投入重金研發新的降糖藥？答案很簡單:最強大的不一定是最好的。就像最成功的男人不一定是好的生活伴侶。”北京諾華製藥臨床開發及醫學事務部經理邱歆海說。
胰島素最大的缺陷，是它可以沒有限製地把血糖水平一直降到零，一旦劑量大了，低血糖便不可避免。而且，與胰腺β細胞分泌的以單體形式分布在血液中的生理性胰島素相比，治療用胰島素在生產和儲存的過程中會形成六聚體的晶體，注射到體內後，需要一段時間才能崩解發揮作用。根據進食狀況計算血糖的波動並提前估算出注射劑量，是一件既考驗經驗也考驗運氣的事，即使專業醫生也需要不斷摸索調整，更不用說是普通的患者。
80多年來，禮來和諾和諾德這兩大全球胰島素生產巨頭的所有競爭，幾乎都圍繞著更好地解決上麵兩個問題而展開。有趣的是，主流的兩個研發方向，一種是讓胰島素發揮作用的速度盡量放慢，另一種，追求的卻是立竿見影，快進快出。
在這裏我們又需要複習一下生理學課本。在我們的血液中，其實一直存在一定濃度的胰島素，進食後，隨著血糖的升高，胰腺β細胞也會增加分泌胰島素。因此，正常的胰島素分泌呈現波段脈衝方式。理想的治療用胰島素方案，應該與生理胰島素分泌的波形越接近越好。如果隻顧及基礎胰島素水平，就不能滿足餐後血糖高峰到來的需要，而一味向上看齊，又必然導致低血糖反應。因此，今天的醫學界已經達成共識，需要兩種胰島素共同作用，一種負責平衡基礎血糖，另一種則對付餐後血糖。可是，在胰島素生產早期，人們卻希望，通過延緩胰島素吸收的速度，開發出每日隻需注射一針的長效胰島素。
1936年，諾和諾德前身之一的諾德公司(Nordisk)創始人漢斯·哈根德恩(Hans Hagedorn)和諾曼·傑森(Norman Jensen)發現，把鮭魚精液中的一種蛋白Protamine添加到胰島素中，可以起到緩釋作用。隨後，研究者又觀察到，添加鋅可以讓胰島素形成大小不同的晶體，晶體越大，發揮作用的速度就越慢。1950年，諾德公司推出一針可以持續作用36小時的中性魚精蛋白胰島素。但是，沒過多久，醫生們就發現，早上打下的一針長效胰島素，經常變成下午爆炸的定時炸彈。而且，運動過度、飯量減少、吃飯時間推遲，都會引發低血糖反應。
一直到70年代，解決注射長效胰島素低血糖發作的辦法還隻是緊急補充葡萄糖或是有升高血糖作用的胰高血糖素。1978年，禮來公司推出的純化單峰豬胰島素改變了這一局麵。正當醫生們為新的解決方案所欣喜時，一場胰島素革命的風暴，卻開始在一家創立沒多久的小公司的實驗室裏醞釀。
這家公司，便是今天大名鼎鼎的基因泰克(Genentech)。
雖然英國科學家弗雷德裏克·桑格(Frederick Sanger)1955年就揭示了胰島素的分子結構，但是直到1973年，基因泰克的研究人員發明重組基因工程的方法後，大規模人工合成胰島素才成為可能。與從豬和牛胰腺提取的動物胰島素不同，重組DNA胰島素可以使最終獲得的胰島素與人胰腺分泌的胰島素一模一樣，在理論上能夠降低免疫係統的抗性。它還令胰島素的生產不再受到動物原料供應的限製。1983年，FDA批準了禮來公司與基因泰克合作研發的第一種重組人胰島素Humulin，這就是至今仍給禮來帶來龐大銷售額的優泌林。
不過，重組DNA技術應用於胰島素製造的最大意義，是在滿足生產要求的前提下使對胰島素結構動手動腳成為可能。這種改造最先在製造新一代短效胰島素上大放光芒。禮來的賴脯胰島素把人胰島素分子鏈上B28位和B29位的賴氨酸和脯氨酸對調了一下，便能讓它們自我聚合的傾向顯著減少，更快吸收，更快進入循環。諾和諾德的門冬胰島素則是用天冬氨酸替代了B28位上的脯氨酸，結果與禮來的賴脯胰島素殊途同歸。它們都被歸為人胰島素類似物——比人胰島素更好的胰島素，青出於藍而勝於藍。
就在人們開始認為諾和諾德與禮來在競爭中已經將胰島素做到技術所能允許的最高峰，以後隻能在注射裝置上做做文章的時候，2001年，一個新麵孔拍馬殺出，正是賽諾菲·安萬特。他走了一條與諾和諾德、禮來都不同的路徑，昂然進軍長效胰島素類似物。一種名為甘精胰島素的新型胰島素類似物在人胰島素的A21位上用甘氨酸取代了天冬酰胺，而在B30a和B30b位上各增加一個精氨酸。結果是，當被注射入皮下後，它可以形成微小的胰島素微沉澱，在較長的時間裏持續穩定釋放胰島素單體，像人體分泌的基礎胰島素一樣沒有高峰出現，在平穩控製血糖和減少低血糖上更勝一籌，上市後在歐美市場迅速上升為最賺錢的胰島素。而不甘心被人分一杯羹的禮來、諾和諾德，也分別加快了長效人胰島素類似物的研發腳步。
在哈佛加斯林糖尿病中心，流傳著這樣一個故事。上世紀40年代時，中心的辦公環境非常擁擠，當一個患有糖尿病的孩子開始大吵大鬧的時候，很多工作人員都皺起了眉頭。正巧路過的加斯林卻高興地說：“盡情地鬧吧，我喜歡周圍都是吵鬧的孩子，已經很長時間沒有這樣熱鬧了。”那時，新問世的胰島素讓許多以往被糖尿病折磨得奄奄一息、用不了多久就死去的孩子重新擁有活力。
或許，我們也應該學著從加斯林的角度看待今天各大藥廠在糖尿病治療領域的明爭暗鬥。畢竟，有選擇，才有希望。-(記者曹玲對本文亦有貢獻；文中提及藥物僅供參考，不作為治療依據)
