瑞德西韋抗新冠病毒嗎？

瑞德西韋抗新冠病毒嗎？

 印象中吉利公司生產的尚在研發階段的原本目標為抗Ebola 病毒的瑞德西韋(Remdesivir)也能抗新冠病毒似乎早就是個不爭的事實了。因為這名字就起得好，有“人民的希望”的意思。另外武漢病毒所不是1月底就己注冊抗新冠療效了嗎？ 所以前二天讀到所謂流露出來的臨床實驗結果似乎顯示無明顯效果的報導，不禁問道這是咋回事？ 讀了有關的有篇文章，來分享一下學習心得。

在談瑞德西韋之前先來看一下新冠肺炎病毒的生命周期及人工抑製阻擊病毒增值的可能的切入點。疫情早期網友SwiperTheFox 有篇博文。這裏就借用一下Fox 的示意圖 (希望Fox先生不介意) 來有個清楚的big picture.  值得指出的有意思的一點是利托那韋(Ritonavir)雖然是蛋白酶抑製劑，它本身還有第二個特性即利托那韋對細胞色素P450係同工酶CYP 3A具有強力抑製作用，CYP 2D6也能被利托那韋抑製。利托那韋實際上都用於和其它更有效蛋白酶抑製物的複合劑治療。利托那韋會減慢通過這些細胞色素P450係同工酶CYP介導的藥物代謝，從而增加其它藥物的有效血濃度。

瑞得西韋是做為抗Ebola病毒而研發合成的。第一篇科學論文發表於2O17 年。瑞得西韋是個前體藥物(prodrug) 。在進入人體細胞後需經過細胞內相關酶切割去掉保護性基團從而解放出活性分子。

篩選藥物時的體外試管實驗是檢測抑製Ebola 病毒RNA-dependent RNA Polymerase (RdRp)複製合成病毒RNA的活性。瑞得西韋並不直接抑製病毒RdRp本身，而是做為核苷酸類似物被病毒RdRp錯誤地合成進了正在延伸的病毒RNA 鏈。5個核苷酸後正在複製中的病毒RNA鏈卡住了，不能繼續延伸了。所以瑞得西韋能否有效地抑製病毒RNA複製關鍵一點是看病毒RdRp酶挑剔不挑剔。如病毒RdRp酶稀裏糊塗地把瑞得西韋活性分子當核苷酸底物用，那很快就生產出一堆廢品，結果就裝配不出有活性的病毒顆粒。

瑞得西韋抑製病毒RNA複製的特異性取決於病毒RdRp酶的蛋白質序列，特別是形成酶活性中心的氨基酸殘基。病毒分類學上新冠肺炎病毒與Ebola病毒差得遠著呢。如果瑞得西韋對新冠肺炎病毒很有效，那對其它各類冠狀病毒呢？  如流感病毒，SARS, MERS?   確有一篇科學論文報道瑞得西韋抑製MERS病毒。按照這個思路，哪瑞得西韋會不會成為廣譜抗RNA 病毒藥物呢？

當然目前當務之急是搞清楚瑞得西韋 是否對新冠肺炎(或是對部分患者)有效。按照一種分析師的觀點，對重症患者的有效性目前期望值不是太高(modest)，看是否能對30-40%有效。 關鍵是看5月份會公布的在非重症患者上做的一項臨床實驗結果。

"Expectations for the data in severe patients are modest, with the Jefferies analysts saying benefits in the 30% to 40% range are unlikely. That makes the May data on patients with moderate symptoms, a population that may be more responsive to remdesivir, perhaps the key determinants for the fate of the drug. Gilead has told investors not to base the company's future around the drug, but shares in the Big Biotech still jumped nearly 3% Monday morning.” 

- FierceBiotech  by Nick Paul Taylor

參考文獻： 

http://news.creaders.net/china/2020/04/23/2217648.html

 SwiperTheFox: 新冠病毒老藥新用臨床實驗 (2020-03-02)   https://blog.wenxuecity.com/myblog/49113/202003/2151.html

Diegel, D., et al “Discovery and synthesis of a phosphoramide prodrug of a … (GS-5734) for the treatment of Ebola and emerging viruses”  J. Medicinal Chemistry 2017, 60,  1648-1661

Gordon, C.J., et all “The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus” JBC, 2020 Feb 24.  https://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.AC120.013056

Amirian, E. S & levy, J. K “Current knowledge about antivirals remdesivir (GS-5734) and GS-441524 as therapeutic options for coronaviruses”  One Health 9 (2020) 100128  https://doi.org/10.1016/j.onehlt.2020.100128

Ju J., …, Russo, J.J “Nucleotide analogues as Inhibitors of Viral Polymerases”,  2020 bioRxiv preprint: https://doi.org/10.1101/2020.01.30.927574

FierchBiotech: “New Gilead remdesivir COVID-19 data show up old problems with limited data” by Nick paul Taylor  https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-clinical-data-hint-at-efficacy-remdesivir-covid-19