從“買廁紙錢”到百億規模：“增高針”的來龍去脈

2020年11月6日，上海2020進博會展出的諾澤重組人生長激素注射液。（人民視覺/圖）

2021年8月4日，新華社刊發的一篇報道指出，近年來，醫學上主要用於矮小症的“增高針”治療悄然興起。所謂“增高針”其實就是注射生長激素。專家認為，生長激素有被濫用的苗頭，可能帶給使用者內分泌紊亂、股骨頭滑脫、脊柱側彎等健康風險。

8月5日開盤，國內生長激素市場的龍頭企業長春高新（000661.SZ）跌停，最終跌幅為10%，市值一天蒸發逾120億元。業內另一上市公司安科生物（300009.SZ）的市值也一日跌去26億元。

當天，長春高新和安科生物均在投資者互動平台回應稱，生長激素產品經過幾十年的臨床應用，證明了產品的安全有效性，且公司相關產品均銷售至符合法規要求的醫療機構。

生長激素最初從人類腦垂體中提取，當時僅用於治療患有嚴重生長激素缺乏症的兒童。直到1980年代，科學家才通過基因重組技術得以合成生長激素。

此後，生長激素進入商業化階段，適應症範圍也不斷擴大。國內的生長激素市場在二十多年前起步。西部證券在2020年6月發表的研報中指出，2019年中國生長激素市場規模為60億元，預計到2024年有望超過150億元。

長春高新在股市中被冠以“東北茅台”的稱號，可見生長激素產品利潤空間之大。2018年至2020年，長春高新的基因工程/生物類產品的毛利率均超過90%。

“有一堵牆，就不能再踩油門”

二十多年前，在北京協和醫院內分泌科，金自孟教授在現代內分泌學奠基人之一史軼蘩教授的指導下，往患者身上注射了國內第一針生長激素。

這一針生長激素是舶來品。北京協和醫院內分泌科主任醫師、垂體-性腺學組負責人伍學焱教授從1993年開始關注生長激素。他向南方周末記者回憶，1990年代，國外的生長激素產品就已進入中國，北京協和醫院是國內最早使用生長激素的醫院。

半個多世紀前，美國的研究者Raben MS首次從人類腦垂體中分離生長激素，並報告了生長激素對人類生長的影響。由於來源稀缺、產量少，生長激素最初僅被用於嚴重生長激素缺乏症的治療上。

“一個兒童一年的生長激素用量，大約需要100具屍體的腦垂體。”伍學焱說。

公開信息顯示，1985年春天，美國四名年輕人因為注射了人類腦垂體製成的生長激素，均患上瘋牛病死亡。當年10月，美國FDA迅速批準了一家生物製藥公司進行重組人生長激素的銷售。

此後，人源生長激素被徹底拋棄。隨著重組人生長激素的不斷改良，適應症範圍也得以逐步擴大。

美國FDA官網顯示，從1985年至2007年，FDA批準了生長激素缺乏症、慢性腎功能不全、Turner綜合征、Prader Will綜合征、小於胎齡兒、特發性矮小、SHOX基因缺乏、Noonan綜合征以及成人生長激素缺乏症等十餘種適應症。

在國內，各家生物製藥公司正在加快申請適應症。比如，截至2021年7月，安科生物共有7個適應症獲批，其中“重度燒傷治療”為中國特有的適應症。

為規範醫療行為，國家衛生健康委從2009年起印發臨床路徑，並不斷修訂。其中，《矮小症臨床路徑（2019年版）》僅明確指出“診斷生長激素缺乏症者給予生長激素治療”，對於生長激素的適用治療範圍沒有更多的解釋。

該文件提到，治療方案的選擇還可以參考中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組在2013年製定的《基因重組人生長激素兒科臨床規範應用的建議》（下稱“《建議》”）。

《建議》顯示，國內兒科常見的可用生長激素治療的內分泌遺傳病為生長激素缺乏征、特發性矮小、小於胎齡兒、Turner綜合征、Prader Will綜合征和Noonan綜合征。

參與該《建議》審定的主要人員、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院兒科係主任羅小平教授告訴南方周末記者，在臨床實際診療過程中，可能會有“超說明書”的應用，即國外批準的某項適應症國內已經完成臨床試驗或具備大量循證證據，盡管尚未正式獲批適應症，但可能在臨床治療中應用，這也是全世界範圍內都存在的現象。目前國內兒童生長激素臨床應用的共識或建議與國際上完全同步，國內專家也多次參與相關國際指南共識的製定。

羅小平表示，生長激素作為兒科內分泌領域最重要的治療藥物之一，又是一種有嚴格適應證的處方藥，應該由具備較完整的專業基礎知識和臨床經驗的兒科內分泌專科醫生使用，以確保診斷、評估、治療和隨訪監測等環節的規範和專業性。

據羅小平介紹，在美國，從醫學院畢業的學生完成了住院醫生規培以及專科醫生規培後，才能取得專科醫生的資質。

目前在國內，這套體係正在完善中。原國家衛生計生委等八部門已在2016年聯合印發《關於開展專科醫師規範化培訓製度試點的指導意見》。根據指導意見，國家選擇若幹有重大需求且條件具備的專科啟動試點，力爭到2020年在全國範圍初步建立專科醫師規範化培訓製度。

業內的共識是，對前來就醫的患者，應審慎地使用生長激素。“如果他的骨骺已經閉合了，給他開生長激素，這就等於前麵有一堵牆，還在拚命地踩油門，這不是車毀人亡嗎？”伍學焱說。

《矮小症臨床路徑（2019年版）》亦劃出了一條紅線：生長激素禁用於骨骺閉合的患者、有腫瘤進展症狀的患者。《矮小症臨床路徑（2019年版）》適用於診斷為身材矮小症的患者，即身高處於同種族、同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數以下，或低於2個標準差者。

骨骺是判斷生長情況的一個指標。醫學上可以通過測骨齡來判斷骨骺是否閉合。

雙重監管

重組人生長激素獲批後，國際上出現了各類監控生長激素療效和安全性的數據庫，比如美國國家生長協作研究（NCGS）數據庫、輝瑞國際生長（KIGS）數據庫、澳大利亞和新西蘭生長數據庫（Ozgrow）。

這些數據庫成為國內外研究的重要資料來源。2011年，北京協和醫院內分泌科一位從醫逾20年的教授在《中國醫學科學院學報》發表論文。該篇論文依據對國際多個數據庫的分析，探討了生長激素在治療兒童生長激素缺乏症和特發性矮小中的不良反應。

研究結果顯示，生長激素的安全性總體較好，主要不良反應為水鈉瀦留、良性顱內高壓、脊柱側凸、股骨頭滑脫、胰島素敏感性下降、繼發腫瘤發生的危險性升高等，但總體發生率較低。

羅小平表示，中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組（CSPEM）也於2017年建立了CSPEM生長發育研究數據庫，對國內使用生長激素的病例進行監測，數據庫主要用於學術研究及交流。2014年國內長效針劑上市後，學組對超過3000個病例進行了4期臨床試驗以及長期隨訪，記錄包括診療過程、不良事件等數據，至今仍在進行。這是國際上對長效生長激素治療最長期及最大樣本量的臨床隨訪觀察。

此外，中國從1999年起實行藥品不良反應報告製度。最新的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》指出，藥品生產、經營企業和醫療衛生機構必須指定專（兼）職人員負責本單位生產、經營、使用藥品的不良反應報告和監測工作，每季度報告一次。

其中，國家藥品不良反應監測中心承辦全國藥品不良反應監測技術工作，包括收集、評價、反饋和上報全國藥品不良反應報告資料等。截至2021年7月底，國家藥品不良反應監測中心官網公布的77期“藥品不良反應信息通報”中，暫未涉及生長激素。

目前，由於其特殊性，生長激素受到雙重監管。作為處方藥，必須憑執業醫師處方購買使用。此外，生長激素屬於肽類激素，是興奮劑目錄中所列物質之一。

根據《反興奮劑條例》，蛋白同化製劑、肽類激素的生產企業隻能向醫療機構、符合該條例第九條規定的藥品批發企業和其他同類生產企業供應蛋白同化製劑、肽類激素。此外，根據《藥品經營質量管理規範》，肽類激素屬於國家有專門管理要求的藥品，應當嚴格執行國家有關規定。

長春高新在2021年5月接受投資者調研時表示，目前公司生長激素大概30%以下在公立醫院銷售，70%以上在其他合作醫療機構銷售，並預計未來在民營醫療機構銷售占比會進一步提升。

8月10日，長春高新董事會辦公室向南方周末記者表示，上述差距的產生主要為患者在大型公立醫院檢查診斷確診後，到民營醫療機構開具處方、取藥。

長春高新進一步解釋稱，因大型公立醫院受到“藥占比”等考核指標的限製，對於生長激素等價格相對較高的產品，大型公立醫院每次開藥量通常較少，無法滿足患者的用藥需求。此外，許多公立醫院受藥品招標采購等政策的影響，僅可提供生長激素的部分劑型、規格藥品，而民營醫療機構在采購方麵受到的政策限製相對較少，能為患者提供劑型、規格更為齊全的藥品。

長春高新強調，除了符合法律法規的要求，金賽藥業對民營醫療機構的資質要求為其《醫療機構營業許可證》上的“診療科目”項需載明相應的科目。

但醫療機構中仍出現過違規使用生長激素的問題。

2014年，據多家長沙媒體報道，長沙雨花區侯家塘社區衛生服務中心存在亂開生長激素處方的現象。此後，原長沙市衛生局通報稱，涉事社區服務中心因不具備采購和使用兒童生長激素的服務功能和執業範圍，已責令其停止采購和使用。

百億市場裏的玩家

根據西部證券的研報，2019年中國生長激素市場規模已達到60億元，預計到2024年有望超過150億元。金賽藥業在國內生長激素市場中占比超七成，是市場占有率第一的公司。

不過，金賽藥業並不是國內最早涉足生長激素市場的廠家。

經濟學家厲以寧主編的《中國股票上市公司(1990-1993)》一書介紹，1992年，珠海經濟特區恒通置業股份有限公司（下稱“恒通置業”）和中科院上海細胞生物學研究所簽訂了技術轉讓和長期合作的合約，並成立了珠海恒通生物工程製藥公司（下稱“恒通生物”），恒通置業持股100%。

這個時期，國內還誕生了安科生物和上海聯合賽爾兩家生產生長激素的公司。

合作8年後，恒通生物卻與上海細胞所打起官司。一份出自上海市高級人民法院的二審民事判決書顯示，根據合同約定，上海細胞所向恒通生物轉讓的“人生長素”技術僅供後者使用，但恒通生物於1988年9月和上海海濟醫藥生物工程有限公司（下稱“上海海濟”）簽訂合同，對上述技術進行了擴散、轉讓和泄密。

最終，上海細胞所與恒通生物、上海海濟達成和解。2000年，上海細胞所將有關“人生長素”技術的知識產權使用權轉予上海海濟。

天眼查顯示，目前恒通生物和上海海濟已經注銷。不過，上海海濟的法定代表人王元林在2004年南下廣東省中山市，成立了中山海濟醫藥生物工程股份有限公司。2015年，該公司被北大未名集團並購，現為中山未名海濟生物醫藥有限公司（下稱“未名海濟”），王元林也於2014年退出公司。未名海濟在接受南方日報記者采訪時透露，公司市場占有率為4%，在國產品牌中排第三，2018年銷售額已破億元。

羅小平向南方周末記者表示，隨著國產生長激素和進口產品的質量差異基本消失，且在比活性、劑型和注射裝置等諸多方麵取得領先地位，加上國產產品的價格和患者服務優勢，國內生長激素市場已逐漸由國產產品主導。

低價顯然是國內廠家的利器。金賽藥業創始人及總經理金磊曾在北京衛視的節目上回憶，金賽藥業的產品上市時價格是進口產品的四分之一，（售價）大概一年隻有四萬到五萬塊。

目前，國內的特寶生物（688278.SH）、維昇藥業等生物醫藥公司也在進行生長激素的研發和生產。

“隻夠得上公司的廁紙花費”

長春高新的生長激素業務來自其控股99.5%的子公司——金賽藥業，剩餘0.5%的股權在金磊手上。

從金賽藥業官網公布的履曆看，金磊是令人豔羨的學霸。金磊1985年畢業於北京大學，獲得中國科學院生物物理所蛋白質結構化學碩士學位後留學美國。1990年，在美國加利福尼亞大學讀博期間，金磊進入基因泰克公司。

基因泰克如今被視作生物技術產業的鼻祖，這家公司正是憑借生長激素在業內打響名聲。

《基因泰克：生物技術王國的匠心傳奇》（下稱《基因泰克》）一書記錄了這家巨頭的發展史。最初，基因泰克的合夥人之一堅決反對將生長激素作為研究目標，因為當時這種激素鮮為人知且臨床應用價值不明。

這位合夥人被其他科研人員說服了。1979年，基因泰克通過基因重組技術生產出生長激素。六年後，FDA批準基因泰克在美國進行生長激素銷售。

金磊在基因泰克工作5年後歸國，那一年他正好30歲。基因泰克的官網至今保留著金磊在公司時所參與撰寫的5篇論文，金磊是其中一篇論文的第一作者。

至於回國的原因，金磊對不同的媒體講述的版本略有差異。金磊對中國僑網的記者說，1993年夏季他受邀回國作巡回講學時，了解到國內生物技術領域人才缺乏，遂決定歸國。在接受中國吉林網采訪時，金磊則表示，他是在1994年回國探親時，看到國內許多矮小兒童沒有治療藥物，生長激素市場被進口藥壟斷，於是回國創業。

與基因泰克的創始人不同，金磊對生長激素市場充滿信心。他曾在2009年接受搜狐健康采訪時表示，中國的基因製藥市場再過十年就會像美國一樣大。

回國一年後，金磊就遇上了“伯樂”——長春高新。1996年，金磊和長春高新共同創立金賽藥業，他以技術入股，持股30%。

成立的第三年，金賽藥業正式投入生產，重組人生長激素粉針上市。長春高新的年報顯示，1998年金賽藥業共取得銷售收入1306.03萬元，實現淨利潤7.87萬元。

1998年，長春高新對金賽藥業的投資追加至4102萬元，但持股比例不變。直到2019年11月，長春高新以總對價56.37億元收購金磊23.5%、林殿海6%，合計29.5%的金賽藥業股權，長春高新持有金賽藥業的股權比例由70%提升至99.5%。

實際上，長春高新曾在2012年嚐試買下剩餘30%的股份。但長春高新公告稱，因雙方就交易價格尚存在一定分歧，未能如願。

市場也是在這次未竟的交易中得知金賽藥業的另一位股東林殿海。公開信息顯示，林殿海1988年從中國科學院生物研究所碩士畢業後，前往長春生物製品所參與了國內第一個基因工程藥物“幹擾素”的研究開發。2009年，林殿海與他人創立了浙江優諾金生物工程有限公司，這家公司的主營業務與金賽藥業相同。

長春高新急於拿下金賽藥業股權，源自公司業績對金賽藥業的依賴之重。最新業績報告顯示，長春高新2020年的淨利潤為30.47億元，而金賽藥業淨利潤為27.60億元，貢獻了九成。

《基因泰克》一書提到，當生長激素被成功合成後，這家公司的所有員工都認為生長激素的市場不大，公司內部還流傳著一句笑話：賣生長激素得來的錢估計隻夠得上公司的廁紙花費。

市場表現遠比基因泰克預期得要好。《基因泰克》一書透露，20年裏，這家公司憑生長激素產品獲得了20億美元的銷售收入。

金賽藥業從中收獲更豐。2000年至2020年，金賽藥業共實現了約230億元的營業收入。