1966年8月，毛澤東在中共八屆十一中全會中將矛頭指向劉少奇，並隨之發動文化大革命。盡管陳雲在公開場合表達了和毛澤東一致的立場；同月13日，康生仍然率先發難陳雲，稱其“思想也是長期與主席（毛澤東）對立的。”不到半年中，劉少奇、鄧小平、陶鑄接連被打倒；1967年1月，在陳伯達的煽動下，1月19日、21日，陳雲家兩次被紅衛兵抄家；周恩來私下保護他到中央聯絡部十八所休息。對於被抄家，陳雲卻泰然表示“沒有關係，讓他們抄吧，反正沒有多少東西了。”。而此時反抗他的紅衛兵力量愈發強大，“徹底批判陳雲聯絡站”在北京師範大學校園內展開誓師大會。自感被排擠的陳雲在年底給兒子陳元表示，將把後麵的時間用於集中閱讀，以準備後麵的五年計劃.
1968年10月，中共八屆十二中全會上，謝富治借機攻擊陳雲的經濟政策，陳雲被迫做出檢討[17]:148。1969年4月的中國共產黨第九次全國代表大會後，他離開了中央政治局，隻保留了中央委員的名義[17]:150。同年10月20日，他被下放到江西南昌青雲譜江西化工石油機械廠
1971年10月，林彪的死訊傳到江西，“主席很快就會讓我回北京了”[8]:249；4月24日，他由南昌返回北京[17]:169；7月，陳雲參加國務院業務組開始協助周恩來研究中國當時國際經濟形勢，並討論當時對外貿易、熟悉新形勢下的美國為首的西方政治經濟體製。1973年10月3日，他趕赴廣州參加商品交易會[17]:182，並指導外貿部熟悉國際市場交易[17]:183-184。10月10日，為對外貿易部起草向國務院的報告，並建議中國改變單純購買外匯，並兼顧籌建中國的黃金儲備[17]:188。1975年1月，他擔任第四屆全國人民代表大會常委會副委員長[17]:195。1976年1月，參加毛遠新主持的“批鄧、反擊右傾翻案風”的談話，對鄧小平進行揭發、批鬥，此後周恩來、朱德、毛澤東相繼去世；同年9月下旬，華國鋒、葉劍英、李先念醞釀粉碎四人幫集團；葉劍英托王震找陳雲商議對策。陳雲起初考慮采用召開中央全會解決，但卻感到沒有把握，最終隻能暗示葉帥采取非常手段[17]:204。10月6日，華國鋒、葉劍英、汪東興發動懷仁堂事變，逮捕“四人幫”，文化大革命結束
