雅美之途
教育，人文，社會
為了不偏袒任何一方，隻放今天我在聖路易斯華盛頓大學拍的校園照片。
關於饒毅指控裴剛論文造假，一些專業人士在我的博文後留言，我也參與了討論並且認為值得分享。自從二十多年前的Baltimore Affair （巴爾的摩事件）發生後，美國調查可能科學造假已經逐步程序化，標誌性的政策改變是在聯邦發放科研經費的機構，也就是NIH內設立學術誠信辦公室。因為科研的錢是美國納稅人給的，美國政府必須對他們怎麽花這些血汗錢有所交待。美國名牌大學雖然多為私立的，但是也接受聯邦政府巨額的科研資助，這樣響應聯邦的政策美國大學內也都設立了科學誠信辦公室。華大還不定期為博士生和博後舉辦關於如何處理科學實驗結果的講座，讓學生們懂得相應的科學規範。
大家可能記得在這些措施實施前，巴爾的摩事件從媒體一直鬧到美國國會的聽證會，當時是來自密西根的民主黨眾議員主持的。美國甚至動用了白宮秘密警察局（Secret Service) 的特工，去查那位MIT前巴西日裔教授的實驗記錄本，說出實驗本裏存在幾處為不同時間寫的。後來法院將整個指控推翻，那位巴西日裔科學家又回Tufts當過一段時間的教授。
這個涉及造假的課題也是免疫學領域的，關於免疫球蛋白的轉基因研究。做科學像穿衣服，也有時尚, 現在根本沒有人願意做這種課題。在Thomas Kuhn（庫恩）所發現的paradigm shift （範式跳躍）發生後，同行會瘋狂跟蹤，他們把突破做成庫恩所說的“常規科學”，大家的興趣就會逐漸減弱，希望自己或別人又做出重大發現，從產生一個新的範式跳躍。庫恩由此發現了科學革命的結構，認為科學就是這樣不斷向前推進的。
美國這套做法影響了包括中國在內的世界學術界，這就是饒毅所說的他曾擔任過中國國家自然科學基金和北大道德委員會主任或副主任。啟動調查的前提是有人實名實據地舉報造假，然後學校誠信辦公室會介入，先找當事人核實有問題的實驗結果，對著實驗記錄本逐個分析與解釋，完成後調查人員會將結果報由獨立專家組成的委員會討論，最後他們討論後下結論。這個過程可能會反複多次，有時還會在教授自己實驗室的會議上公開討論，華大有位教授通過組會讓印度博後複述實驗的原始電泳結果，確認印度人造假後，教授自己的手都氣得發抖。插點另一位在杜克的印度博後或助理教授造假的故事，這個造假不僅涉及臨床試驗的假，那家夥還編了自己為Rhodes Scholar（羅德氏學者）的假簡曆。醜聞被曝光後，印度人在進他的主任辦公室時，那位美國教授氣得將手上的材料向他丟過去。
造假舉報人或涉嫌造假的當事人都麵臨誠信的考驗，作為資深科學家的饒毅指控別人造假當然有份量，但是他的質疑似乎憑的是科學家的直覺。不相信那5 TM的膜蛋白擁有與野生型7 TM同樣的ligand binding活性等生物功能，這種直覺對科學發現意義非凡，但是不適合於打假。打假是要經過法庭過堂的，隨便網上公開指責對科學的破壞更大。
我們即使在自己的領域都見到大量蛋白質結構與功能的多樣性。隨便舉例，膜蛋白CD46的一個點突變，就會因改變了與補體活化蛋白的結合而產生HUS綜合症（Hemolytic uremic syndrome); 而在CRV（Cerebroretinal vasculopathy）病人裏存在DNA外切酶Trex-1的大段基因片段的丟失，但是酶的活性沒有任何改變，至今不明白為什麽Trex-1突變會導致全身性的小血管炎症。
科學有太多難以預測的結果，應該有實質的造假證據，因為科學是允許出錯並且具有自我糾正誠實錯誤的機製。委員會隻能去看裴鋼研究組的原始資料，純粹因為打假而讓別人或第三方去重複實驗都不現實，誰會願意浪費這時間？即使巴爾的摩事件時，重複實驗根本不是重點，是否操縱了實驗結果才是關鍵。隻有其他科學家對裴剛科學實驗感興趣，才會去主動重複他們的實驗，然後寫出論文討論實驗結果。所以這裏就應該看那些所謂明星科學家是否頻繁換研究領域，自己的研究項目都不跟進，今天研究植物細胞，明天做動物實驗，往往不是一個好的征兆。
下麵是網友的留言和我的回帖：
1。Rosaline
是99年的文章？這篇文章當時好像是我當時所在的實驗室老板也reviewed 過的，我老板告訴我在review一篇上海分院的文章，我看是裴鋼的。
Robert Lefkowitz是做G protein領域的King，裴鋼在他的實驗室完成了一篇第一作者的PNAS, 他是94-95年左右回上海細胞所開始PI 生涯的，所以推斷，既使Robert Lefkowitz沒有在發稿前reviewed這篇文章，但是應該是看過的，因為裴鋼離開他的實驗室並不太久。
2。雅美之途
是1999的文章。發現G蛋白的是Alfred Gilman, Robert Lefkowitz是跟進者。
3。Rosaline
如果是他的99年的文章，20年前了，intentional做假的可能性應該沒有。那時，他還是一個新的PI, 大院裏的老先生們都還健在。
4。誠信
很同意， “饒毅應該盡快公開對裴剛院士的指控證據”， 否則立刻向裴剛和大眾道歉，並辭掉校長職務。
我不懂專業，但看到饒毅的指控完全隨意， completely arbitrary, 毫無證據支持，隻有一句狂妄之言“根本不可能”， 很像是惡意誹謗。
5。思念故鄉
離開科研太久，沒有毅力讀這裏牽涉到的科學細節，但我很欣賞雅美先生的看這個問題的態度。我是吃瓜群眾，但有興趣看過程和收場。
6。Stegy223
這應該是個不難弄清楚的問題。有些不解怎麽會現在還需要來紙上談兵。
1. 這個隻有五個TM的突變型G蛋白偶聯蛋白 cDNA 別人手中有沒有？ 如沒有拿出來讓別人也表達一下。
2. 表達的蛋白是否確實測定出功能了？
3. 如果質疑的實質是究竟是還不是五個TM, 回答這一問題的生化實驗手段90年代就被在各種程度上實際使用了。
7。Stegy223
“並且據同行的專家認為裴剛研究組的發現被後續的科學家獨立證實了。也就是說五個TM存在於自然界並且具有生物功能，這應該是裴剛研究組的貢獻才對。”
裴剛的PNAS1999並沒有完全證明這五個TM的突變型G蛋白偶聯蛋白存在於自然界並且具有生物功能。是的，PNAS一文克隆了cDNA, 但如沒見有下文證明這一蛋白真正存在於某些細胞組織中，還是存在一種可能性即人工將這一cDNA 表達於petri dish cell culture中然後做測定 somehow is artificial result.
8。Wtp003
既然這個發現巳有20年而且Five-transmembrane domains appear sufficient for a G protein屬實其意說重大可能過了但也不離譜。這20年相關的文章有多少？
9。Stegy223
回複'雅美之途'的評論: “饒毅說的裴剛論文有問題的圖3，4，5全是功能實驗，證明野生七個和突變型五個TM膜蛋白功能相同”
謝謝雅美點明這點。討論交流總是有益的，這次看清楚了。5-TM突變蛋白和野生的7-TM GPCR 在三項功能活性測定上結果無差異(PNAS1999 圖3, 4, 5)。真的是太令人難以置信了！ 目前看來又沒有紮實的後續工作進一步證實。個人與饒毅無任何關聯，怒我直言現在感覺在這點上饒毅並沒有在自取其辱。
10。沔陽木匠
饒毅也很難的，已一己之力掙紮，自身難保。施一公樂於電視秀，也安排好了聯絡員。魯迅百年前的啼血呐喊，已堙滅。
11。雅美之途
回複 'Stegy223' 的評論 : 這就是我說的需要外麵的人獨立看實驗本的原始資料，美國實驗室的原始實驗本是會永久保存的，直到實驗室解散為止。公司更嚴，實驗本的每頁都不能移動或缺失，甚至會應用到藥物報批材料中。裴剛研究組的那些圖表為功能實驗，由原始數據以圖表的形式表達出來的，外麵的人無法判斷真假。正的方麵，審稿專家是相信你做的東西不存在做假的，會欣賞裴剛研究組從各個方麵證明5 TM具有與野生7 TM膜蛋白同樣的功能，我們熟悉的CD46即使亞型不同但是在co-factor activity上是沒有區別的，更深入研究發現信號傳導上有不同。反的方麵的，如果裴剛組係統性篡改不易發現的原始數據，那問題就嚴重了，很少職業科學家會這樣做，正如Rosaline說的，當時中國最有信譽的老牌留歐留美的先生仍然在嶽陽路的中科院上海分院。
12。Stegy223
完全理解你說的。從目前所看到的感到饒毅這次並不能被(也許一些網友這麽想)簡單地斥之為在“亂咬”人家成功的院士。但這絕不等同於就得認為院士組“係統性篡改”數據了。現在的情況是這個5-TM GPCR 是個科學公案了，目前是個懸案！
當然最好是當事人或接近當事人的內行們出來談。
還是那句話，這不是個很難解決的問題因為涉及的是常規的生化領域的手段並且實驗周期也很短。直接做這類分子研究的內行們肯定知道更多事實和情況，恐怕由於各種原因不想說不便說不敢說 ... 你把這一爭論介紹進了文學城，無利益牽掛的外行們也許就會感興趣探索起來了。文學城裏有愛好科學的傳統。這不夏天剛剛經曆了這個所謂的“閻顏之爭”。文學城裏講科學應該也不是件壞事. ：)
13。Stegy223
博主雅美以負責任的態度把這事件介紹進了文學城，在此表示一下敬意。周末愉快！
14。Forever Lily
作為一個大學的校長，饒毅的一言一行都代表著映射著學校。對待基金委質詢您應該及時反饋，揭發其他學術不端應通過正常渠道，就事論事是正常的思維，不要耍小孩子那套：為什麽隻盯著我，不打他們 他們明明也幹了壞事…太幼稚了！這種負麵的輿論已經導致首都醫科大學成為學術界的笑柄！一所網紅教授領導的網紅大學！
其中最可笑得打假就是為了打擊陳竺部長幫著哈醫大一起作假，事情真相大白了又沒有勇氣承認錯誤。
https://blog.wenxuecity.com/myblog/6837/201611/1526589.html
1.Duran-Prado M, et al. J Clin Endocrinol Metab (2009) 94:2634–2643
Identification and characterization of two novel truncated but functional isoforms of the somatostatin receptor subtype 5 differentially present in pituitary tumors.
2.Cordoba-Chacon J, et al. Cell. Mol. Life Sci. (2010) 67:1147–1163
Identification and characterization of new functional truncated variants of somatostatin receptor subtype 5 in rodents
3.Perron A, et al. J Biol Chem (2005) 280 (11): 10219-27
Identification and Functional Characterization of a 5-Transmembrane Domain Variant Isoform of the NTS2 Neurotensin Receptor in Rat Central Nervous System
4.Roland J, et al. Blood (2003) 101 (2): 399-406
Identification and characterization of new functional truncated variants of somatostatin receptor subtype 5 in rodents
Cellular and Molecular Life Sciences volume 67, pages1147–1163(2010
5.Hamatake M, et al. Cancer Sci. (2009) 100 (1): 95-102
Ligand-independent higher-order multimerization of CXCR4, a G-protein-coupled chemokine receptor involved in targeted metastasis.
.
假的是做不下的，真的自會不斷拓展。這應該就是科學的去偽存真了吧。
https://blog.wenxuecity.com/myblog/75502/201912/10986.html
關於“重複”實驗這一說法評一句。我感興趣的是這世界上. 是否真有“活”的5-TM GPCR (那真是很有意思的一個情況) 而不是測定的活性是否從95%變成80%。人們可能會把二種情況都叫做“不能重複了”。前者是大問題而後者是小問題(beyond my pay grade ：).
Article (PDF Available)?in?Journal of Biological Chemistry 280(11):10219-27?·?March 2005?with?18 Reads?
The present study demonstrated that alternative splicing of the rat nts2 receptor gene generates a 5-transmembrane domain variant isoform (vNTS2) that is co-expressed with the full-length NTS2 receptor throughout the brain and spinal cord, as evidenced by reverse transcription-PCR. The vNTS2 polypeptide is 281 amino acids in length, which is 135 amino acids shorter than the full-length isoform. Immunohistochemical and radioligand binding studies revealed that the HA-tagged recombinant vNTS2 receptor is poorly targeted to plasma membranes in transfected COS-7 cells. Binding studies also showed that the truncated receptor displayed a 5000-fold lower affinity for neurotensin (NT) than its full-length counterpart (IC(50) of 10 mum and 2 nm, respectively). Yet NT binding induced efficient internalization of receptor-ligand complexes in vNTS2-transfected cells. Furthermore, it produced a rapid (1 h) and is also produced by the NTS2 agonist levocabastine. Western blotting experiments suggested that vNTS2 is not expressed in monomeric form in the rat central nervous system. However, it does appear to form a variety of multimeric complexes, including homodimers and heterodimers, with the full-length NTS2. Indeed, co-immunoprecipitation studies in dually transfected cells demonstrated that the two receptor isoforms can form stable associations. Taken together, the present results indicated that the rat vNTS2 is a functional receptor that may play a role in NT signaling in mammalian central nervous system.
2.Cordoba-Chacon J, et al. Cell. Mol. Life Sci. (2010) 67:1147–1163
3.Perron A, et al. J Biol Chem (2005) 280 (11): 10219-27
4.Roland J, et al. Blood (2003) 101 (2): 399-406
5.Hamatake M, et al. Cancer Sci. (2009) 100 (1): 95-102
這20年有沒有一篇可信的發表了的文章直接間接地支持5-TM存在的文章？ 知道有的話請把文拿出來。
認為談這個爭論這點事實是需要弄清楚的。
另外多年沒吃科研飯了，所以有許多具體信息不了解。韓春雨事件你信他的結果嗎？最終有做假的“確鑿”證據嗎？
放到社會上就會出現被輿論綁架的現象，很容易上升到政治層麵，使得事實不再重要。類似的是華為這件事，也多脫離了法律的層麵，成為政治問題，最後雙方都是loser，社會整體也是。
王曉東在中美生物醫藥學術界的學問和為人，是毫無疑問，大家一致推崇的領袖人物。
推測饒毅目前沒有繼續提出支持他自己的質疑的文章，可能與中國目前各界對他的巨大壓力有關。畢竟是一個缺乏公開透明的學術環境的社會。