雅美之途
教育，人文，社會
在香港舉行的人類基因組編輯會上，主持方讓賀建奎副教授占用45分鍾的時間作了長篇報道，可見其受重視的程度，主持人事先希望大家不要打斷他的發言。賀建奎稱不小心漏露了消息，這完全是扯謊。我們知道懷胎十月，他們全是秘密進行的，可能涉及十幾對夫婦。他們在國際大會前一天發布非科學論文的網絡消息，這是精心策劃的商業行為。
從圖表上粗看賀建奎可能把CCR5基因改變了，並且兩個孩子的編輯效果不同。他在展現老鼠敲除實驗時，CCR5蛋白的條帶還在那裏，他也沒對那老鼠做任何生物實驗；在人的實驗裏他則完全沒有展示CCR5蛋白的證據。他在郵管裏曾經聲稱他做了全基因組的測序，並且沒有發現脫靶效應，我們沒看文章也很難判斷。但是從會議提問和此文後的專家留言看，仍然不能確定是否存在脫靶現象。賀建奎居然說，其他基因比較遠所以問題不大，但是涉及人體生殖細胞的編輯，最基本的要求是任何其他基因位點都應該不受影響。
即使完全沒有脫靶，我都不同意基因編輯可以隨便涉及到生殖細胞，因為這是關係到種係傳遞的關鍵問題，這些突變會隨著生育在人群中無限傳遞的。對體細胞的基因編輯，我們可以應用這項革命性技術，治療亨廷頓舞蹈病等遺傳病或各種癌症，或增強機體對病原微生物的免疫力等。如果病人願意承擔風險，知情書簽好後可以實施，因為僅涉及病人這一代。我隻能是一聲歎息，這再好不過說明中國現在是荒野的西部，無法無天，什麽事情都敢做，但是看過好萊塢西部電影的人應該知道，美國西部牛仔也是講道德與倫理的人群。
CCR5的功能很重要，不僅具有趨化功能還是信號分子，涉及麵之廣可以從炎症覆蓋到腫瘤，逆進化壓力粗暴去掉的後果很難預測。CCR5敲除的老鼠擁有免疫缺陷，易染皰疹病毒等感染性疾病, 而皰疹病毒每年感染160萬美國人。人的CCR5突變（CCR5Δ32，也就是32個核苷酸丟失了）確實能抵抗艾滋病毒的感染，CCR5Δ32不是點突變，為成段基因片段的丟失，進化選擇壓力需要比較強才會產生，這壓力恐怕不是來自艾滋病毒，因為這突變在700多年前產生時還沒有艾滋病。越往北部的歐洲或膚色越淺的像冰島等歐洲人越容易帶有此突變，這種突變在亞裔、非洲裔或印第安人基本沒有，但是人的CCR5突變則易患West Nile Virus（西尼羅河病毒）的感染。
CCR5缺陷的老鼠能夠抵禦瘧疾，但是北歐很少瘧疾，而在瘧疾流行的非洲則沒有CCR5Δ32的突變，所以瘧疾也不可能是誘發此突變的進化因素。在人的實驗中發現瘧原蟲能夠增加CCR5在巨噬細胞中的表達，機理不明，在西部非洲瘧疾和艾滋病可以同時存在於病人中。部分癌細胞高效表達CCR5，這可能是癌細胞逃避免疫打擊的策略之一，封閉CCR5可以降低轉移型乳腺癌細胞的增殖和轉移，致使它成為腫瘤免疫治療的靶點之一，隻是以此思路的藥物研發均失敗了。也有相反研究結果的報道，即趨化因子與CCR5結合抑製腫瘤細胞的生長。所以現在隻知道CCR5與腫瘤有關，具體機理仍然不清楚。
北歐人產生CCR5突變自然有他們生存的原因，還會有其他變異來代償CCR5的功能，這些都是千年自然選擇的結果。你賀建奎應該遠沒有自然聰明，在把倆中國人變得歐洲化後，怎能彌補沒有CCR5的後果？經過更嚴格地科學分析，賀建奎的編輯根本沒有獲得他所希望的保護基因型CCR5Δ32，他隻在測序時看到有些堿基被刪減或插入了。我們知道他是學物理出身的，然後學了點測序，他基本不知道他突變了的基因所表達的蛋白是什麽。沒有任何這些核實，他就把突變的胚胎植入母親子宮，已經有專業人士質疑他根本沒有編輯成功，他就是把嬰兒的基因組玩弄了一翻，中國人實在可憐，他簡直就是一個褻瀆人類文明的人。
這裏我想說說斯坦福大學。斯坦福培養了現代基因編輯權威之一的張鋒，他在斯坦福得的博士但是主要成就是在麻省理工學院取得的。賀建奎的短暫博士後也是在斯坦福做的，有人分析他從科學轉向商業也是學的斯坦福導師的行為。我見過很有雄心做科學的高中生，去斯坦福沒幾年就搗鼓開公司，開什麽網上服裝店想發財，這正是為什麽我要在以前文章中這樣說斯坦福：“斯坦福大學在我心目中一直是最好最漂亮的美國大學之一，它更是科學創新的源泉。如此強大的理科名校，斯坦福培養的畢業生中獲諾貝爾獎的人數還不及所謂僅重視人文的耶魯的一半，這也從另一側麵反映出滿校園都是鑽營開公司的學生的斯坦福不鼓勵學生做深層學術探討的風格。”
對賀的報告的專業評估
來自微信討論群：“賀達到他精確編輯CCR5基因的目的了麽？兩個字：“沒有”。目前學界認為攜帶CCR5的32堿基缺失的移碼突變（DNA鏈上，有一個或幾個非3的整數倍的堿基的插入或缺失）具有一定免疫HIV能力。但是賀編輯的兩位嬰兒，LuLu的兩個等位基因，一個是插入一個堿基，一個缺失四個堿基。這樣的突變基因產生的蛋白功能是否與計劃的32堿基缺失一樣? 不知道。NaNa的兩個等位基因，一個是缺失十五個堿基。另外一個是野生型。十五個堿基（3的整數倍）的缺失不會導致移碼突變，功能未知，但是應該也和32堿基缺失的移碼突變不盡相同。所以NaNa的基因編輯更加不成功。”
下麵留言來同濟在美國開臨床基因公司的校友，他的分子病理實驗室為加州衛生部指定培訓中心：
“PPT說了blastocyst sequenced,沒說怎麽sequenced。Sanger和qPCR可以測編輯的位點，但沒有deep全基因組測序，無法知道有無引入其他變異。
產後全基因組測序是為自己擦屁股。試想，如果產後測序發現新的引入變異怎麽辦? 試驗protocol 有問題。
雖然posnatal做了一個，他說沒問題。
即使相信他posnatal的宣稱，但是程序上還是說不過去
Whole genome sequencing （WGS) 有淺和深，看目的。我每天都做WGS, 但是多數做淺的，這種不可能看到whole genome的基因變異。Blastocyst 因為細胞數目的限製，做深測序全基因組非常困難。
WGS最大genome coverage為97%是個主要限製，做特定位點的我們都要做linkage study，產後淋巴細胞數目成千上萬，做起來不難”
有人質疑賀建奎根本沒有編輯成功，Paul Knoepfler為加州大學戴維斯分校UC的生物係教授。
NIH院長Francis Collins的聲明，這位耶魯校友本身就是因發現Cystic fibrosis基因而聞名的遺傳學家。不可能找到比這措辭更強烈的聲明了，私下幾乎是罵娘的程度。
November 28, 2018
Statement on Claim of First Gene-Edited Babies by Chinese Researcher
NIH is deeply concerned about the work just presented at the Second International Summit on Human Genome Editing in Hong Kong by Dr. He Jiankui, who described his effort using CRISPR-Cas9 on human embryos to disable the CCR5 gene. He claims that the two embryos were subsequently implanted, and infant twins have been born. This work represents a deeply disturbing willingness by Dr. He and his team to flaunt international ethical norms. The project was largely carried out in secret, the medical necessity for inactivation of CCR5 in these infants is utterly unconvincing, the informed consent process appears highly questionable, and the possibility of damaging off-target effects has not been satisfactorily explored. It is profoundly unfortunate that the first apparent application of this powerful technique to the human germline has been carried out so irresponsibly. The need for development of binding international consensus on setting limits for this kind of research, now being debated in Hong Kong, has never been more apparent. Without such limits, the world will face the serious risk of a deluge of similarly ill-considered and unethical projects. Should such epic scientific misadventures proceed, a technology with enormous promise for prevention and treatment of disease will be overshadowed by justifiable public outrage, fear, and disgust.
Lest there be any doubt, and as we have stated previously, NIH does not support the use of gene-editing technologies in human embryos.
Francis S. Collins, M.D., Ph.D.
Director, National Institutes of Health
聽收音機說，姓賀的今天在香港說，還有一個被編輯了基因的胎兒正在孕育中。不知除了倒黴的娜娜和露露之外，還有多少個不幸的嬰兒將降生人世？===================================================================================================你怎,知他們倒梅?
他的最後總結是：in short, how on earth this has happened!!!
》引入一個堿基和缺失四個堿基，frameshift就是肯定的了。分析一下最近處的Stop Codon，就可以理論上預測蛋白分子了。
CCR5Δ32基因的蛋白在突變群裏，有沒有成熟的細胞膜上的表達？如果入一減四的frameshift很快就碰上Stop Codon，那和CCR5Δ32基因的蛋白恐怕也沒有什麽差別。這些工作，隻要分析一下基因組的序列，馬上就可以明了了。
這事確實是夠 惡心的。同意一位女科學家說的：just because we can, doesn’t mean we should。
令人不可思議的是，賀在昨天的報告中，還說“feel proud”....