華裔科學家陳列平與2018年的諾貝爾醫學獎擦身而過

今天的諾貝爾醫學獎授予在免疫治療領域做出重大貢獻的美國和日本科學家James Allison和Tasuka Honjo。機體的免疫係統擁有抗癌和監視癌細胞的功能，但是癌細胞在進化的過程中也為了生存而獲得了自身的抵抗免疫攻擊的功能，而今年的諾貝爾獎得主的貢獻正是通過抗體將癌細胞的這種抵抗功能消除，讓免疫係統能夠更有效地攻擊癌細胞。

Allison在伯克利加州大學首次應用抗體封閉免疫分子CTLA-4, 發現抑製了這個分子後免疫係統能夠殺傷癌細胞，癌症在老鼠模型中得到治愈，這裏需要說明的是CTLA-4並不是他發現的。Honjo則正好相反，自己實驗室發現PD-1後長期去做別的領域，別人把它做熱並且尋求合作，現在封閉PD-1成為免疫治療的主力軍之一。

耶魯教授陳列平的研究組最先發現了PD-1的配體，開始他沒有將該配體與PD-1聯係起來，命名蛋白時也吃了虧，可以說是與諾貝爾獎擦身而過，具體分析可見我去年的博文。

新的證據使我文中的這句需要補充，因為Freeman的組在文章發表前將基因序列已經送了專利，據說專利遞送的時間比陳列平的文章要早：“Freeman和Honjo晚發表的文章還沒有引用陳列平的文章，這確實令人費解，因為當時檢查順序已經很容易了”。經進一步閱讀文獻，發現Freeman和Honjo在2000年的文章中引用了陳列平的1999年的文章。

這可能也是為什麽諾貝爾委員會在授獎時沒有引用陳列平文章作為關鍵文獻的原因，對陳列平不公平，但是也可以理解，因為他們也僅將Freeman組的貢獻作為對Honjo意外發現的補充。Honjo是歪打正著，他的更重大的免疫學貢獻還不是PD-1, 而是對抗體多樣性和突變意義重大的一個酶（Activation-induced Cytidine Deaminase (AID)）。

James Allison和Tasuka Honjo都是美國科學體製的產物，前者在奧斯汀德州大學得博士，後者在華盛頓的卡內基研究所和NIH完成博後訓練返日本成就生涯。Allison還是業餘音樂家，與我的同事定期組樂隊在世界各地演出。

下麵是我在去年博客中的一篇文章，看來我的預測與諾貝爾委員會今天的決定相符：

“耶魯教授陳列平獲得諾貝爾醫學獎的可能性

2017年6月7日，雅美之途

耶魯教授陳列平在日本獎項受挫後，這次獲得了Warren Alpert基金會的獎，現在板回一城。雖然不是拉斯卡或加拿大的Gairdner獎那麽對未來諾貝爾醫學獎具有預見性，但是這是陳列平受到國際性承認的標誌性事件，消息傳來令人興奮。

陳列平當年在公司重組裁員而麵臨人生訣擇時，他毅然決定從工業界重返學術界，其勇氣尤其值得敬佩，因為馬上就要直麵研究經費的現實挑戰。他從西雅圖去了寒冷的明尼蘇達，卻在那裏的Mayo找到了金礦，沿著他的T細胞活化信使的思路，使他和他的實驗室夥伴（現在也是教授）發現了免疫腫瘤治療的靶點。

如果授予免疫治療諾貝爾醫學獎，就會在這5人中產生3位，他們5人將分享這次的50萬美元的獎金。James Allison和Tasuku Honjo是比較肯定的, Allison直接提出理論與學說，並且首先應用抗體封閉T細胞信號通路治療癌症，而Honjo歪打正著最早發現了長期不受重視的PD-1，雖然日後別人把該領域做成熱門，但是Honjo的原創性貢獻相當明顯，還有日本的專業遊說人士在斯特哥爾摩的精細工作。我在諾貝爾博物館見到大批日本遊客時，使我想到日本遊說瑞典人的公開秘密。

關於PD-L1的發現，陳列平的文章比哈佛教授Gordon Freeman的早發表，隻是用了不同的名字而吃虧。與此同時，Freeman的工作是與Honjo合作的結果，而陳列平的為獨立完成的。陳列平也屬於B7的T細胞共刺激信號的研究思路，當時也不知道他們發現的新蛋白為PD-1的配體。Freeman和Honjo隨後發現了一種PD1的新配體，並且把它命名為PD-L1，後來同行證明PD-L1與陳列平早先克隆的B7類蛋白相同，但是陳列平失去命名權，相應影響力就吃虧不少。Freeman和Honjo晚發表的文章還沒有引用陳列平的文章，這確實令人費解，因為當時檢查順序已經很容易了。當然PD-1有幾個配體，這要看諾貝爾委員會如何取舍了。我們可以從這領域的研究看出提出新概念在科學理念的傳播上的重要性。Allison的所謂checkpoint說法能喚起大家的興趣；PD-L1也是聰明的命名，因為receptor-ligand大家都熟悉，所以被迅速接受。

我們要向中國在斯特哥爾斯可能的公關人員傳遞信息，他們應該向日本人學習向諾貝爾委員會遊說。畢竟陳列平在中國還有合作，他的可能獲獎將是全球中國人的驕傲，無論什麽國籍。

加上引用率奇高但原創稍弱的哈佛教授Arlene Sharpe, 陳列平與他們的競爭直接變成了耶魯和哈佛的橄欖球之戰，我們當然是向著陳列平的。不過我們還是應該稱讚Warren Alpert基金會，雖然該基金會與哈佛醫學院有關，但是這次沒有像日本獎那樣冷遇來自耶魯的華裔學者。”
 

 

諾貝爾委員會圖解今年的諾貝爾獎。

諾貝爾委員會給出的今年諾貝爾獎的關鍵文獻。他們選擇同時避開涉及PD-1配體可以理解，但是僅引用Freeman的JEM文章而漏掉陳列平的Nature Medicine的文章，確實有失公平。

我去年文章的截圖。

[wangtora]

應該又是美帝從中搗亂。陳老想把耶魯大學的成果拿到中國應用，可能犯了美國的忌諱。虧好國內莆田係免疫治療肆虐，沒人信他，要不然就不是獲獎不獲獎的問題了。

[kybluegrass]

陳的1999年的文章題目是：B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion.
機理徹底搞反了。

[kybluegrass]

諾貝爾獎列出的關鍵文獻是關於兩位獲獎者的貢獻。Honjo是Freeman的JEM Paper的 Last author。
而獲獎者和陳的Paper沒有關聯。不列上也不算有失公允。