《本草綱目》和青蒿素

9月23日，美國紐約.拉斯克獎頒獎儀式

有諾貝爾獎“風向標”之稱的國際醫學大獎──美國拉斯克獎將其2011年臨床研究獎授予81歲 的屠呦呦，以表彰她“發現了青蒿素，一種治療瘧疾的藥物，在全球挽救了數百萬 人的生命”。這是中國科學家首次獲得拉斯克獎，也是迄今為止中國生物醫學界獲 得的世界級最高大獎。

”藥有君臣佐使，以相宣懾。合和宜一君，二臣，三佐五使，又可一君，三臣，九佐使也。“ - 李時珍 (1518年~1593年）

《本草綱目》第942頁有這樣的記載“一僧因傷寒後發汗不徹，有留熱， 麵身皆黃， 多熱， 期年不愈，予與此藥， 服五日病減三分之一， 十日減三分之二， 二十日病悉退。”此藥方含有山茵陳， 山梔子，升麻等四味中藥。其中菊科植物的茵陳蒿(Artemisia capillaris Thunb.) 為主藥 (君)。《本草綱目》還記載茵了茵陳蒿可治療瘴瘧。茵陳蒿在《本草綱目》中列為上品，可食用，無毒。令人不解的是，茵陳蒿並不含青蒿素。青蒿素是從菊科植物黃花蒿( Artemisia annua L.) 中發現的。《本草綱目》第945頁記載了葛洪（284年～364年）的《肘後備急方》青蒿對瘧疾寒熱的治療作用： “用青蒿一握， 水二升， 搗汁服之。”從1593年李時珍的《本草綱目》至1975年的近400年的曆史中，青蒿的抗瘧作用，一直流傳於民間，60年代，江蘇高郵地區仍然用沸水氽青蒿，用湯治瘧疾。

從某種意義上說，青蒿素(Artemisinin) 的發明應當歸因於20世紀60年代的越戰。當時，越共軍隊因患耐藥性惡性瘧疾，死亡率極高，造成大量的非戰爭減員。當時，胡誌明請求毛澤東領導的中國政府的幫助。1967年5月23日，毛澤東下令開展抗瘧研究項目。 在周恩來的直接參與下，國務院成立了“5.23”辦公室，組織60多個科研單位和500多員研究人員參加了內容包括“驅蚊藥物及措施，新抗瘧藥物研治以及從中草藥中尋找新型抗瘧新藥”的科研項目。1967年5月至1972年底的五年中，523項目的科研人員檢驗了無數的中草藥治療瘧疾的成方、單方、驗方、秘方。1971年， 北京中醫藥研究院中藥研究所的屠呦呦從菊科植物黃花蒿( Artemisia annua L.) 中率先發現了具有邊緣抗瘧效果的提取物。最初的實驗中，她發現青蒿的效果都不好。《肘後備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”原來這和中藥常用的煎熬法不同。她用沸點較低的乙醚在攝氏60度的溫度下製取青蒿提取物，1971年10月4日，她在實驗室中觀察到這種提取物對瘧原蟲的抑製率達到了100%。1972年3月，屠呦呦報告了她的實驗結果。1973年，中國中醫研究院中藥研究所、山東省中醫藥研究所、雲南省藥物研究所分別用乙醚、丙酮和石油醚從黃花蒿中提取到了抗瘧有效成分青蒿素I， 其抗瘧功效在雲南地區得到了證實。

青蒿素是一個罕見的，不含氮的，含有過氧基團的倍半帖內酯結構， 其結構測定的工作在1976年完成。1979年5月，論文《青蒿素的結構和反應》發表在《化學學報》。青蒿素主要用於間日瘧、惡性瘧的症狀控製，以及耐氯奎瘧原蟲株的治療，也可用以治療凶險型惡性瘧，如腦型、黃疸型等。屠呦呦因此發現獲得了國家發明獎二等獎。感興趣的讀者可參閱屠呦呦主編的《青蒿及青蒿素類藥物》一書。 它係統闡述了青蒿素的發明，以及第一個衍生物─雙氫青蒿素的創製的曆史。

基於上世紀70年代“523”協作組研究成果，1980年代開發的青蒿素類複方抗瘧藥─複方蒿甲醚由WHO在美國注冊成功，成為首個通過美國食品藥品管理局（FDA）注冊的中國原創藥。被世界衛生組織認定為21世紀替代奎寧的最有效的抗瘧疾藥。青蒿素的發現是人類利用對“博大精深”的知識的認識指導臨床藥物研究和開發的典範。青蒿素的臨床藥物研究是一個非常複雜的係統工程。

與弗萊明由於偶然性機遇發明青黴素的故事不同，青蒿素的發現集 中體現了“博大精深”的知識在藥物創新研究中的作用。青蒿素研究的曆程告訴我們臨床藥理研究不僅需要領導的作用，組織化(organization)協作的原則和精神，個人的因素以及資源利用和其它不確定因素 (如戰爭)，還需要“博大精深”的知識和對“博大精深”的知識的認知， 那就是毛澤東所說的““中國醫藥學是一個偉大的寶庫，應當努力發掘，加以提高。”

“博大精深”的知識源於臨床醫學實踐. 細致的觀察， 真實的記錄，恰當的保存，適當的交流是臨床藥理研究資訊質量的一個重要指標。《本草綱目》記載的茵陳蒿對黃疸的治療作用是一個重要的個案病例記錄，雖然它還有待臨床藥理研究驗證。我個人認為，對這類個案的驗證能夠為我們提供應用“博大精深”的知識的另一次機會。 我們知道，黃疸是一種由於血中膽紅素升高致使皮膚、黏膜和鞏膜發黃的症狀和體征。許多疾病包括急性膽管炎、膽結石、化膿性膽管炎，膽道蛔蟲病，鉤端螺旋體病、敗血症、大葉性肺炎，肝膿腫、病毒性肝炎，肝癌，急性溶血(藥物)，都會引發黃疸的症狀。生理狀態下，膽紅素結合血清白蛋白時不能自由通過血腦屏障。但是，當血清膽紅素顯著升高，血清白蛋白濃度低或血清中有與膽紅素競爭白蛋白結合位點的物質和藥物 (磺胺藥，頭孢菌素和阿司匹林) ， 導致遊離膽紅素增加。 後者穿過血腦屏障，沉積在基底神經節和腦幹神經核團，引起的腦損害(核黃疸) 。人們發現青蒿素可以透過血腦屏障，對腦型、黃疸型瘧疾有特殊療效。另一方麵，動物實驗發現青蒿素及其衍生物的確會引起非人類靈長類腦神經核團的一些病理改變。似乎，青蒿素及其衍生物對腦型和黃疸型瘧疾的特殊療效來自其對腦神經核團結合的膽紅素的置換與清除。作為青蒿素及其衍生物的治療腦型、黃疸型瘧疾的一種可能的分子藥物機理，我們需要設計新的臨床藥理研究加以證實。

從第一個衍生物─雙氫青蒿素到今天， 四十多種青蒿素的衍生物已被發現，並能夠人工半合成 (表1。青蒿素及其衍生物) 。人們發現它們除了對瘧疾的特殊療效外， 還有許多其它藥理作用，如抗癌作用。由於曆史和製度的原因，中國創製的青蒿素的研究成果，從臨床應用，分離方法到化學結構沒有申請專利保護。這是那個時代的中國科學家對世界科學的無私奉獻。然而， 臨床藥理研究的文化在改變，許多後來的有關的研究發明被作為個人和企業申請了專利保護。

盡管研究成果的技術知識產權是當今社會衡量研究質量的一個重要指標， 但對於人類文明而言，這隻是企業和研究者在這個充滿競爭的世界的生存之道和商業行為。臨床研究，如同人類基因組研究那樣，對人類社會產生的效益是無可估量的。在這個正在學習如何使科學研究的成果共享的社會，上個世紀70年代末，中國創製的青蒿素的研究成果的無保護公開更顯得寶貴， 它無疑加速了人類在征服瘧疾藥物研究的速度。它對人類社會所產生的效益如此之大，以至於任何後來的那些與之相關的知識產權的保護措施顯得如此自私和狹隘。因此，在重大的威脅人類健康和生存的疾病麵前，我們對臨床藥理研究資訊的發布與共享應該設定更高的標準：對於任何科學研究成果的不適當的保護主義或任何阻礙知識共享的行為都是荒謬和短視的，不符合對科學研究“博大精深”知識的認識。

“博大精深”知識的共享應該是人類文明發展的潮流， 盡管在重大的威脅人類健康和生存的疾病方麵，我們所處的社會還沒有準備好提供對這些知識的共享。不過，世界關貿協定 (WTO) 允許當國家人民健康和生存受到重大威脅時，該國可以啟動第五條款不依從對藥物的知識產權的要求.